三、丙型病毒性肝炎

丙型病毒性肝炎（viral hepatitis C，简称丙型肝炎），系丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染所引起的疾病，主要经血源、性接触、母婴传播等途径传染。HCV属于黄病毒科（flaviviridae），其基因组为单股正链核糖核酸（RNA）。丙型肝炎分布较广，慢性化概率和程度高，60%～80%的HCV感染者会出现慢性化。慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，慢性丙型肝炎病程在20～25年的患者进展为肝硬化者高达20%。肝硬化患者可出现肝细胞癌，年发生率为1%～4%。丙肝的治疗目标主要是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

自1989年发现HCV至今，丙型肝炎的治疗经历了几个阶段，即干扰素（interferon，IFN）、IFN联合利巴韦林（ribavirin，RBV）、聚乙二醇干扰素（Peg IFN）联合利巴韦林（简称PR）、直接抗病毒药物（direct acting antiviral agent，DAA）。随着DAA在中国的上市，丙型肝炎的治疗已由DAA逐步取代了原来的PR治疗。

丙型肝炎的诊疗经过通常包括以下环节：

（1）详细询问流行病学史，尤其是HCV感染的高危因素的暴露。

（2）详细询问发病史及相关伴随症状、基础疾病及用药史。

（3）仔细检查各系统体征，尤其是生命体征和腹部体征。

（4）针对疑诊患者进行流行病学史询问及临床表现、实验室、超声影像学等检查，以尽早明确诊断并评估其肝脏疾病状态。

（5）结合患者的情况，综合评估，选择合适的抗病毒治疗方案。

（6）注意抗病毒治疗过程的规范管理，包括定期随访监测相关指标，预防和及早发现抗病毒治疗的不良反应并及时合理处理，应注意在治疗过程中药物与药物之间的相互作用。

（7）正确及时判断抗病毒治疗的应答，并注意达到持续病毒学应答后的随访观察，即使目前采用DAA治疗方案后的持续病毒学应答（sustained virologic response，SVR）率非常高，但仍有部分人群出现延迟复发，尤其是基因3型合并肝硬化患者，应注意DAA治疗后复发问题，以及对DAA复发患者的挽救治疗。

（8）应注意在DAA时代对一些特殊人群包括老年人、孕妇、儿童和青少年以及基因3型、失代偿性肝硬化、CKD、肝/肾移植、HCV/HBV及HCV/HIV共感染等患者的管理。

（9）DAA适用治疗人群更为广泛，尤其是一些原来PR无法治疗的人群，包括肝硬化代偿期和失代偿期患者，对这些人群使用DAA治疗达到SVR后仍应密切随访监测疾病进展和HCC的筛查及管理。

【临床关键点】

1.血液、体液传播是HCV感染的主要途径。静脉吸毒、经皮肤黏膜破损的传播途径仍是目前感染HCV的最常见高危途径。

2.HCV感染高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、接受血液透析者及职业暴露人员等。

3.急性HCV感染慢性化率高达55%～85%，多数急性感染患者无症状，起病较为隐匿。

4.丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。近一半的慢性丙型肝炎患者无临床症状和肝功能ALT正常，通常通过对高危人群的筛查，可以及早发现丙型肝炎患者。血清丙型肝炎抗体及血清HCV RNA定量检测是最常用的HCV感染的特异性诊断方法。

5.丙型肝炎相关的实验室检测包括常规检测及血液生化学检查、血清HCV抗体检测、血清HCV核心抗原检测、HCV RNA定量检测、HCV基因型检测和基线耐药相关突变（resistance-associated substitution，RAS）检测。

6.HCV分1～6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主。最近几年来，我国南部和西部地区基因3型和6型比例高于我国平均比例，特别是在重庆、贵州、四川和云南，基因3型比例超过5%。在使用泛基因型方案时，一般不需要在治疗前检测HCV的基因型，但是，根据世界卫生组织（WHO）专家组的意见，在基因3型超过5%的地区，在接受DAA治疗前，仍应先明确基因型。在我国2019年批准的医疗保险报销的DAA方案中，仍需要通过检测基因型来决定治疗方案。

7.丙型肝炎的治疗目标是通过最大限度地抑制或清除HCV，表现为HCV RNA持续阴性，肝功能正常，停药后保持持久的病毒学应答，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高生活质量。

8.由于现有DAA方案适用于各种人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者，不论是否有肝硬化合并慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗，以尽可能治愈更多的HCV感染者。

9.目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已经进入DAA的泛基因型时代，个别情况下需要DAA联合利巴韦林。

10.泛基因型方案具备多个优点，包括可以覆盖几乎所有已知的基因型和基因亚型、多个不同临床特点的人群SVR率普遍比较高、方案相对比较固定、药物相互作用较少、安全性良好等。除了失代偿期肝硬化、DAA治疗失败、基因3型伴有肝硬化等少数特殊人群以外，通常不需要联合利巴韦林。

11.目前在我国批准上市的泛基因型方案包括索磷布韦/维帕他韦，以及格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦。除此之外，我国还批准上市了基因型特异性的DAA方案。

12.注意对特殊人群包括肝硬化失代偿、CKD、儿童和青少年的DAA治疗。对于肝硬化失代偿，如果在肝移植等待过程中，可以在肝移植前行抗病毒治疗。其选择方案为：来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦（泛基因型），以及利巴韦林治疗12周，如果有利巴韦林禁忌证或无法耐受利巴韦林，则可以不联合利巴韦林，但疗程延长至24周。

13.所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治疗。对于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D（5期且已透析）患者，可以推荐艾尔巴韦/格拉瑞韦，或格卡瑞韦/哌仑他韦或索磷布韦/维帕他韦。

14.青少年患者建议12岁及以上者接受抗病毒治疗，可以按照体重超过35kg或者45kg，分别使用来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）和索磷布韦联合利巴韦林治疗（2型和3型），12岁以下可以暂缓抗病毒治疗，不建议用干扰素。

15.仍应注意治疗前和治疗过程中及治疗结束后的监测。由于DAA治疗的SVR率高，不良反应少，因此治疗前和治疗过程中的监测可以适当简化。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，即使获得SVR，仍应坚持每3～6个月复查腹部超声和甲胎蛋白，必要时行计算机体层摄影（CT）或磁共振成像（MRI）检查筛查HCC的发生。

临床病例

初步病史采集后，因为患者有转氨酶反复升高史，对于此类患者，临床上随之需要考虑以下几个相关问题。

【问题1】该患者为何反复转氨酶升高？

思路1

当肝脏受到某些致病因素的损害，可以引起肝脏形态结构的破坏和肝功能的代谢异常，从而造成转氨酶升高。

思路2

肝功能异常的原因有哪些？该患者需完善相关检查后，明确肝功能异常的原因。

知识点

肝功能异常原因

引起肝功能异常的原因很多，包括病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、药物性肝损伤（服用抗结核或抗菌药、免疫抑制剂、减肥药物等）；其他病原体感染，如钩端螺旋体病、肝结核等；自身免疫性肝病，如自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosis cholangitis，PSC）；遗传代谢性疾病，如肝窦状核变性、血色病等；工业化学物中毒，如四氯化碳、二甲苯、二英等；其他，如肝脏缺血、胆道疾患、肿瘤、多脏器衰竭、败血症等。

思路3

最有可能的引起该患者肝功能异常的疾病是什么？该患者既往有输血史，病毒性肝炎（乙型肝炎、丙型肝炎）最先考虑。

【问题2】该患者有无流行病学史？

思路

对于具有传染性的感染性疾病，流行病学史非常重要，明确的流行病学史是疑似诊断的重要依据。对于流行病学史询问根据不同疾病而定，对于该患者需询问：①周围有无类似病例；②有无输血、吸毒、透析、性乱、文身、接受有创检查或治疗等；③有无进食不洁饮食或可疑污染水；④有无接触发热伴消化道症状或呼吸道症状患者；⑤有无接触动物；⑥有无外出旅游或到过传染病流行疫区等。

知识点

丙型肝炎的自然史

急性HCV感染慢性化率高达55%～85%。慢性丙型肝炎患者起病较为隐匿，绝大多数是体检发现的。慢性丙型肝炎患者经过25～30年进展至肝硬化的风险为5%～25%，肝硬化发生原发性肝癌的风险为每年1.4%～6.9%。

丙型肝炎病毒传播途径

血液、体液传播是HCV感染的主要途径。静脉吸毒、经性途径也是目前感染HCV的高危途径。

丙型肝炎病毒感染的高危人群

HCV感染的高危人群包括静脉吸毒者、职业献血员、HIV感染者、性乱者、接受有创操作或治疗者、文身者、接受血液透析者及职业暴露人员等。

丙型肝炎病毒暴露后处理

暴露于HCV后的监测应该包括抗-HCV抗体和HCV RNA的检测。

目前临床上尚无可用于预防的丙型肝炎疫苗和特异性抗-HCV的免疫球蛋白。

【问题3】病史采集结束后，下一步查体应重点做哪些方面？

思路

肝脏是沉默的器官，有些症状往往是非特异的。对肝功能轻度异常患者而言，最常见的临床表现为疲乏、休息后也不恢复；同时可伴有食欲减退、恶心、右上腹不适、肌肉及关节酸痛等表现，少数伴发热。查体可出现肝病面容，肝掌和头颈部蜘蛛痣，轻度肝大，部分可出现脾大，少数可出现黄疸。也有部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染。故腹部查体至关重要。

知识点

丙型肝炎的肝外表现

HCV感染除了可以引起肝脏的损害外，还可引起全身的系统性症状。丙型肝炎的肝外表现包括皮肤疾病、肾炎、特发性混合性冷球蛋白血症等。其可能是机体异常免疫反应所致，尽管只有1%～2%的患者具有肝外表现，但仍要重视丙型肝炎的肝外表现。

门诊查体记录

体温36.7℃，心率70次/min，呼吸14次/min，血压125/75mmHg，发育正常，营养中等，体型正常。心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双肺呼吸音清，未及干湿啰音。腹平软，无腹壁静脉曲张，肠鸣音5次/min，无反跳痛和肌紧张，未触及包块，移动性浊音阴性，肝脾肋下未及。

【问题4】结合上述查体结果，为明确诊断应进一步实施哪些检查？

思路

通过上述查体结果可以发现患者并无明显阳性体征。为进一步明确和鉴别诊断，应进行包括病毒学、自身免疫学等检查，同时进行包括腹部超声等在内的影像学检查。如有需要也可行肝活检评估肝脏炎症和纤维化程度。

知识点

丙型肝炎的影像学检查

丙型肝炎的影像学检查包括：彩色超声检查、CT检查、MRI检查、肝脏瞬时弹性硬度（比如FibroScan或Fibrotouch检查）等。其中FibroScan或Fibrotouch检查作为一种无创评估肝脏疾病程度的方法可通过测定肝脏瞬时弹性图谱来反映肝实质硬度，并以定量分级来评估肝脏纤维化的程度。

【问题5】病毒学检查包括哪些？

思路

病毒感染引起的肝功能异常包括嗜肝病毒感染及非嗜肝病毒感染，已知的嗜肝病毒有五种：甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）及戊型肝炎病毒（HEV）。常见的引起肝功能异常的非嗜肝病毒主要有EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等。

门诊辅助检查

血常规检查：WBC 4.6×109/L，中性粒细胞百分比70%，Hb 111g/L，PLT 148×109/L。

肝功能：ALT 243U/L，AST 179U/L，GGT 60U/L，ALP 43U/L，白蛋白38g/L，总胆红素26.2mol/L，直接胆红素14.7mol/L。肾功能：肌酐76mol/L，尿素3.0mmol/L，尿酸240mol/L。

血糖：4.5mmol/L。

甲胎蛋白：27.41μg/L。

凝血酶原时间：13.3秒。

抗-HAV IgM、乙型肝炎病毒标志物检测（HBV-M）、抗-HDV IgM和抗-HEV IgM、HIV抗体均阴性，抗-HCV阳性。

腹部超声：肝脏回声较粗，胆囊壁稍毛糙，胰腺、脾脏、肾脏未见明显异常。FibroScan检查结果为CAP 260，E 8.5。

【问题6】该患者丙型肝炎抗体阳性，下一步如何检查？

思路1

抗-HCV抗体检测及HCV RNA定量检测是常用的HCV感染的特异性诊断方法。

思路2

HCV基因分型检测对指导抗病毒治疗具有重要意义。HCV RNA基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订DAA抗病毒治疗方案。

知识点

丙型肝炎的实验室检测

丙型肝炎相关的实验室检测方法包括常规检测及血清生化学检测、抗-HCV抗体检测、HCV RNA定量检测、HCV基因分型检测。

丙型肝炎病毒基因型及其分布

HCV分1～6型6个基因型及众多的亚型和准种，其分布有地域差异。中国大陆HCV基因型以1b型为主，其次是2a和2b型，但近年来基因3型和6型有升高趋势，尤其在我国西南地区。

HCV基因分型结果有助于判定治疗的难易程度及制订抗病毒治疗的DAA方案。

门诊辅助检查补充

患者进一步检查示HCV RNA为2×106U/ml，基因型1b型。HCV基因RAS检查：HCV NS5A第31位氨基酸为野生型，HCV NS5A第93位氨基酸为野生型。甲状腺功能：游离3，5，3′-三碘甲腺原氨酸（FT₃）、游离甲状腺素（FT₄）、超敏促甲状腺激素（S-TSH）、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体、甲状腺球蛋白抗体、促甲状腺激素受体抗体均正常。自身免疫学检查：ANA、AMA、SMA阴性。心电图检查：正常。

【问题7】该患者如何诊断？

思路1

对于转氨酶升高或有危险因素（输血或有毒品注射史）时应该怀疑丙型肝炎的诊断。

思路2

丙型肝炎可以根据其流行病学史、临床表现及实验室检查以明确诊断。进一步根据病程考虑为急性或慢性感染。

【问题8】该患者是急性感染还是慢性感染？

思路1

一般暴露于HCV后1～3周，在外周血可检测到HCV RNA。但在急性感染者出现临床症状时，仅50%～70%患者抗-HCV阳性，3个月后约90%患者抗-HCV转为阳性。

思路2

急性感染较少诊断，因多数急性感染患者无症状，且多为数年后体检或献血时才发现曾感染HCV。

思路3

感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染，丙型肝炎慢性化率为50%～85%。

思路4

肝活检病理学检查在慢性丙型肝炎肝组织炎症活动和纤维化评估、疗效评价、多病因重叠作用的判定及鉴别诊断都具有重要作用，被誉为慢性丙型肝炎诊断与鉴别诊断的“金标准”。

知识点

丙型肝炎的病理学特点

急性丙型肝炎的病理特点主要包括：肝腺泡肝窦内淋巴细胞串珠样浸润；汇管区内炎性细胞浸润明显，常见淋巴滤泡样结构形成；小叶间胆管损伤。

慢性丙型肝炎的病理特点主要包括：汇管区淋巴细胞聚集，可形成淋巴滤泡；胆管上皮细胞变性，周围有大量淋巴细胞浸润；胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、淋巴细胞聚集。

知识点

慢性丙型肝炎的诊断

1.流行病学史　曾接受过血液、血液制品或其他人体组织、细胞成分治疗，或器官移植；有血液透析史、不洁注射史，或其他消毒不严格的有创检查、治疗史，有静脉注射史；职业供血者，特别是接受过成分血单采回输者；与HCV感染者有性接触史，或HCV感染者（母亲）所生的婴儿。

2.临床表现　病程超过6个月，全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛或不适等；部分患者可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及轻度肝、脾大；部分患者可无明显症状和体征。

3.实验室检查　血清抗-HCV阳性；血清HCV RNA阳性；部分可有血清ALT、AST升高或血清胆红素升高。

【问题9】该患者是否需要治疗？

思路1

在治疗前，应明确患者的肝脏疾病是否由HCV感染引起，只有确诊为血清HCV RNA阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗。

思路2

慢性丙型肝炎患者的治疗可根据患者的具体情况进行适当休息和降酶、保肝、抗病毒及其他对症治疗，其中最主要的治疗当属抗病毒治疗。

思路3

慢性丙型肝炎一旦确诊，需要立即进行抗病毒治疗。规范有效的抗丙型肝炎治疗是确保抗病毒治疗有效的强力保障，可以改善患者长期的生存率和生活质量，控制丙型肝炎传播和延缓疾病进展，降低肝硬化、肝衰竭和肝癌的发生概率。同时抗病毒时机越早，其疗效越好。

思路4

临床诊断慢性丙型肝炎的患者应根据慢性丙型肝炎治疗原则和方案进行治疗。

知识点

丙型肝炎治疗目标及意义

丙型肝炎的治疗目标：抗病毒治疗的目标是清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害和肝外表现，逆转肝纤维化，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌，提高患者的长期生存率，改善患者的生活质量，预防HCV传播。

【问题10】丙型肝炎治疗前需完善哪些检查？

思路1

目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已进入DAA治疗时代。血清HCV RNA阳性的所有患者均应接受抗病毒治疗，以达到治愈。抗病毒治疗前应进行HCV RNA基因分型和HCV RNA定量基线检测。

知识点

丙型肝炎治疗药物

由于现有DAA方案适用于各种人群，而且SVR率高，所有血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者，不论是否有肝硬化合并CKD或者肝外表现，均应接受抗病毒治疗，以尽可能治愈更多的HCV感染者。

目前慢性丙型肝炎的抗病毒治疗已经进入DAA的泛基因型时代，个别情况下需要DAA联合利巴韦林。

泛基因型方案具备多个优点，包括可以覆盖几乎所有已知的基因型和基因亚型、多个不同临床特点的人群SVR率普遍比较高、方案相对比较固定、药物相互作用较少、安全性良好等。除了失代偿期肝硬化、DAA治疗失败、基因3型伴有肝硬化等少数特殊人群以外，通常不需要联合利巴韦林。

目前在我国批准上市的泛基因型方案包括索磷布韦/维帕他韦，以及格卡瑞韦/哌仑他韦、索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦。除此之外，我国还批准上市了基因型特异性的DAA方案。

注意对特殊人群包括肝硬化失代偿、CKD、儿童和青少年的DAA治疗。对于肝硬化失代偿，如果在肝移植等待过程中，可以在肝移植前行抗病毒治疗。其选择方案为：来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）或索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）或索磷布韦联合达拉他韦（泛基因型），以及利巴韦林治疗12周，如果有利巴韦林禁忌证或无法耐受利巴韦林，则可以不联合利巴韦林，但疗程延长至24周。

所有合并CKD的患者，均可接受抗病毒治疗。对于HCV感染合并CKD 4～5期和CKD 5D期患者，可以推荐艾尔巴韦/格拉瑞韦，或格卡瑞韦/哌仑他韦或索磷布韦/维帕他韦。

青少年患者建议12岁及以上者接受抗病毒治疗，可以按照体重超过35kg或者45kg，分别使用来迪派韦/索磷布韦（基因1、4、5、6型）和索磷布韦联合利巴韦林治疗（2型和3型），12岁以下可以暂缓抗病毒治疗，不建议用干扰素治疗。

思路2

治疗前除了基线的HCV RNA定量、HCV基因型外。还需要进行治疗前相关基本情况评估和相关检查排除用药禁忌证，包括肝脏疾病的严重程度、肾脏功能、HBsAg、合并疾病，以及合并用药情况。当基因型检测不可及并且当地HCV基因3b型流行率低于5%，可不检测基因型。

慢性丙型肝炎进行DAA抗病毒治疗前需评估肝脏疾病的严重程度，是否存在进展期肝纤维化或者肝硬化。

APRI（天冬氨酸转氨酶和血小板比率指数）评分或FIB-4指数等血清学和/或瞬时弹性成像等无创诊断方法帮助判断是否存在肝硬化或纤维化。目前的无创方法对于肝硬化的诊断效能优于显著肝纤维化。

【问题11】哪些患者不能使用含NS3蛋白酶抑制剂的方案，以及联合利巴韦林治疗？

思路1

有失代偿期肝硬化病史者，不推荐使用含NS3蛋白酶抑制剂的方案。CTP（Child-Turcotte-Pugh）评分5分或6分的患者，若不能进行密切临床或实验室监测者，不推荐使用含NS3蛋白酶抑制剂的方案。

思路2

利巴韦林禁用于或慎用于合并下列疾患的丙型肝炎患者：妊娠、严重心脏病、肾功能不全、血红蛋白病等。利巴韦林的绝对禁忌证：妊娠；严重心脏病；肾功能不全；血红蛋白病；血红蛋白＜80g/L。利巴韦林的相对禁忌证：未控制的高血压；未控制的冠状动脉粥样硬化性心脏病；血红蛋白＜100g/L。

后期治疗

该患者明确诊断，诊断慢性丙型肝炎（基因1b型），予以索磷布韦/维帕他韦（泛基因型）抗病毒治疗。

【问题12】该患者治疗疗程为多久？

思路1

治疗前HCV RNA基因分型、有无肝硬化，以及是否为DAA治疗后复发是决定治疗疗程的关键指标。治疗前应进行HCV RNA基因分型，评估肝硬化状态，以及了解是否为DAA先前治疗失败病例，以决定抗病毒治疗的疗程，以及决定是否加用利巴韦林。

思路2

在抗病毒治疗的同时，必须加强患者抗病毒治疗的依从性，与患者充分沟通抗病毒治疗的重要性和抗病毒治疗过程监测管理、治疗中药物不良反应的预防和处理、药物相互作用等内容。

知识点

慢性丙型肝炎治疗方案

1.泛基因型方案

（1）索磷布韦/维帕他韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg及维帕他韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型初治或者PRS经治（Peg IFN-α联合利巴韦林或者联合索磷布韦经治）患者，无肝硬化或代偿期肝硬化疗程12周，针对基因3型代偿期肝硬化或者3b型患者可以考虑增加利巴韦林，失代偿期肝硬化患者联合利巴韦林疗程12周。含NS5A 抑制剂的DAA经治患者，如果选择该方案，需要联合利巴韦林疗程24周。

以我国人群为主的亚洲研究显示，索磷布韦/维帕他韦应用12周，在基因1a型、1b型、2型、3a型、3b型和6型的SVR12率分别为100%、100%、100%、95%、76%和99%。

有限数据显示，索磷布韦/维帕他韦疗程12周在我国基因3b型无肝硬化患者的SVR率为96%，肝硬化患者的SVR率为50%，因此，在基因3b型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3b型。基因3b型肝硬化患者如使用此方案，建议加用利巴韦林12周。

（2）格卡瑞韦/哌仑他韦：每片复合片剂含格卡瑞韦100mg及哌仑他韦40mg，3片，1次/d，治疗基因1～6型，初治无肝硬化患者疗程8周；初治代偿期肝硬化患者疗程12周。PRS经治患者，非基因3型无肝硬化患者8周，代偿期肝硬化患者12周。基因3型PRS经治患者疗程16周。不含NS5A抑制剂但是含蛋白酶抑制剂（proteinase inhibitor，PI）的DAA经治基因1型患者疗程12周，含NS5A 抑制剂不含PI的DAA经治基因1型患者疗程16周。既往NS5A抑制剂联合PI治疗失败的患者，以及DAA治疗失败的基因3型患者不建议使用该方案。该方案禁用于肝功能失代偿或既往曾有肝功能失代偿史的患者。

在Ⅲ期临床试验中，格卡瑞韦/哌仑他韦疗程8周，在基因1型（纤维化F0～F3，GT1a为主）、2型（纤维化F0～F3）、3型（纤维化F0～F3）、4型（纤维化 F0～F3）、5型（纤维化F0～F3）和6型（纤维化F0～F3）的SVR12率分别为99.8%、99%、97%、100%、100%和100%；格卡瑞韦/哌仑他韦疗程12周，在基因1型（纤维化F4）、2型（纤维化F4）、4型（纤维化F4）、5型（纤维化F4）和6型（纤维化F4）的SVR12率为99%、100%、100%、100%、100%；格卡瑞韦/哌仑他韦疗程16周，在基因3型（纤维化F4）的SVR12率为96%。

格卡瑞韦/哌仑他韦针对基因3型患者初治非肝硬化疗程为8周，初治代偿期肝硬化疗程需12周；经治患者伴或不伴肝硬化，需要延长疗程至16周。因此，在基因3型流行率超过5%的地区，需要分辨出基因3型。

（3）索磷布韦联合达拉他韦：索磷布韦400mg（1片）联合达拉他韦100mg（1片），1次/d，疗程12周。肝硬化患者加用利巴韦林，对于利巴韦林禁忌的肝硬化患者，需将疗程延长至24周。国外一项Ⅱb期临床试验的数据显示，SVR 率为95%～100%。

（4）索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg、维帕他韦100mg、伏西瑞韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1～6型，既往含NS5A抑制剂的DAA治疗失败患者，12周疗程。针对基因1a型或基因3型患者，不含NS5A抑制剂的DAA治疗失败患者，或者基因3型肝硬化患者，建议选择该方案治疗12周。

索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦主要用于DAA治疗失败患者，针对基因3型初治或PRS经治肝硬化患者，可以考虑选择此方案。

2.基因型特异性

（1）基因1型

1）艾尔巴韦/格拉瑞韦：每片复合片剂含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg，1片，1次/d，治疗基因1型初治及PR经治患者，疗程12周。但是针对基因1a型，在既往抗病毒治疗过程中失败的患者，需要联合利巴韦林，并且疗程延长至16周。总体上，基因1型、伴或不伴肝硬化的初治患者治疗12周，SVR率高达98%。

2）来迪派韦/索磷布韦：每片复合片剂含索磷布韦400mg和来迪派韦90mg，1片，1次/d，可用于成人及大于12岁的青少年患者。无肝硬化患者疗程12周，初治的无肝硬化患者也可以8周疗程。代偿期或失代偿期肝硬化患者，应联合利巴韦林疗程12周；或者，如有利巴韦林禁忌或不耐受，则不使用利巴韦林，但疗程延长至24周。

（2）基因 2型：索磷布韦 400mg、1次 /d联合利巴韦林（＜75kg，1 000mg，1次 /d；≥75kg，1 200mg，1次/d），疗程12周。肝硬化患者，特别是肝硬化经治患者，疗程应延长至16～20周。该方案的总SVR率为95%，无肝硬化患者可达97%，而肝硬化患者为83%。但是如果其他可以治疗基因2型的泛基因型方案可及时，不建议仅用索磷布韦联合利巴韦林治疗。

（3）基因3型：索磷布韦400mg、1次/d联合利巴韦林，疗程24周。肝硬化经治患者SVR率仅为60%，因此，肝硬化经治患者不建议选择此方案。如果可以获得其他可以治疗基因3型的泛基因型方案时，不建议选择此方案。

（4）基因4型：中国患者基因4型流行率非常低，可以选择艾尔巴韦/格拉瑞韦1片，1次/d，疗程12周。对治疗失败患者，需要联合利巴韦林，疗程延长至16周。对于成人及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，也可选择来迪派韦/索磷布韦方案，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

（5）基因5/6型：对于成人及大于12岁的青少年初治患者，无肝硬化或者代偿期肝硬化，可以选择来迪派韦/索磷布韦，疗程12周。经治患者不建议使用此方案。

【问题13】治疗过程中应如何监测DAA疗效和安全性？

思路1

许多因素可影响DAA治疗慢性丙型肝炎的疗效。治疗过程中应进行疗效和安全性监测。疗效监测主要依靠HCV RNA检测，建议在治疗基线、治疗第4周、治疗结束时、治疗结束后12周或24周采用敏感性高的实时定量PCR试剂（检测值下限＜15U/ml）检测。

思路2

所有接受DAA治疗的患者都应监测其安全性，包括肝功能生化指标，尤其是使用含有蛋白酶抑制剂治疗方案，对估算的肾小球滤过率（eGFR）下降的患者需每月监测肾功能。使用DAA治疗，应注意药物相互作用。

【问题14】对于治疗失败的患者该如何处理？

思路1

经过规范抗病毒治疗仍不能获得SVR者称为经治患者，分为两大类，一种为既往经过规范Peg IFN联合利巴韦林抗病毒治疗后失败，另一种为既往经过规范DAA治疗后失败，包括含NS5A抑制剂的DAA经治和不含NS5A抑制剂的DAA经治。

思路2

Peg IFN联合利巴韦林抗病毒治疗后失败患者选择的DAA治疗方案与初治患者类似，仅有一些基因型或者肝硬化的患者需要延长疗程。

思路3

无肝硬化或代偿期肝硬化的DAA经治患者，可以给予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合治疗12周，或者索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦治疗12周。

思路4

DAA经治失败2次的患者，可予索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦联合，或索磷布韦联合格卡瑞韦/哌仑他韦，同时加用利巴韦林治疗12周。

思路5

失代偿期肝硬化或失代偿病史的DAA经治患者，禁用蛋白酶抑制剂，应再次予索磷布韦/维帕他韦，同时加用利巴韦林治疗24周。

【问题15】对于该患者今后治疗有何注意的地方？

思路1

对该患者的治疗应进行定期监测和随访。主要分为治疗前监测、治疗期间监测及治疗后随访。

思路2

对于未治疗或治疗失败的患者仍需加强定期随访，采用无创诊断技术每年复查、评价一次肝纤维化的进展情况。对于有进展期肝纤维化或肝硬化基础的患者，无论是否获得SVR，每6个月复查一次腹部超声和甲胎蛋白。

【问题16】丙型病毒性肝炎的预后。

思路

丙型病毒性肝炎可进一步进展为肝硬化及原发性肝癌，其预后与是否进行抗病毒治疗、抗病毒治疗的应答，以及肝脏疾病进一步进展有关。

知识点

丙型肝炎预后

丙型肝炎相关的原发性肝癌发生率在感染30年后为1%～3%，主要见于肝硬化和进展性肝纤维化患者，一旦发展成为肝硬化，原发性肝癌的年发生率为1%～7%。包括糖尿病等促进丙型肝炎进展的因素均可促进原发性肝癌的发生。输血后丙型肝炎患者的原发性肝癌发生率相对较高。发生肝硬化和原发性肝癌患者的生活质量均有所下降。

感染丙型肝炎时年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV并导致免疫功能低下可促进疾病的进展。合并乙型肝炎病毒（HBV）感染、嗜酒（50g/d以上）、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty hepatitis，NASH）、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。

肝硬化和原发性肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因，其中失代偿期肝硬化为最主要原因。有报道称一旦发生肝硬化，10年存活率约为80%，如出现失代偿，10年的存活率仅为25%。DAA治疗后获得SVR患者原发性肝癌发生率较低，但对于肝硬化患者即使达到SVR后仍应规范随访，筛查和监测HCC的发生。

丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病，HCV慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化，甚至原发性肝细胞癌，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会和公共卫生问题。其临床表现可有发热、消化道症状及肝功能异常等，部分患者病情隐匿，不易被发现。加强对HCV感染的高危人群早期筛查，可通过包括抗-HCV及HCV RNA定量等指标的检测确诊。血清HCV RNA阳性的慢性丙型肝炎患者需要抗病毒治疗，目前慢性丙肝治疗已进入无干扰素的DAA时代，通过抗病毒治疗，最大限度地清除HCV，获得治愈，表现为HCV RNA持续阴性、肝功能正常，从而达到减少丙型肝炎相关肝硬化、肝衰竭、原发性肝癌的发生，提高患者生活质量。

（谢　青）