第一章　维生素D合成、代谢、作用

第一节　维生素D的历史回顾

维生素D的发现有100多年的历史。近些年来，维生素D相关领域的研究有了很大进展。同时维生素D缺乏仍然是世界范围的流行病，我国的情况可能更为严重。回顾人类对维生素D的认识历史，会给很多慢性疾病的防治带来新的启示和思考。

一、佝偻病的流行和光疗的兴起

17世纪中叶，随着工业革命席卷欧洲，大量人口聚集于欧洲的主要城市，燃气机的广泛使用，也使这些城市的空气污染十分严重。医师们突然发现了一种疾病非常流行，受累者主要是婴幼儿、儿童和青少年，表现为明显的骨骼畸形，包括下肢弯曲、骨盆变形、头颅增大，患儿肋骨变形，出现串珠肋、鸡胸和脊柱畸形，常伴有牙齿发育不良，大腿肌肉乏力松弛。由于受累人群非常普遍，且后果严重，不仅引起生长发育迟缓，还容易引发严重的上呼吸道感染、肺结核和流行性感冒。该病尽管多见于婴幼儿和儿童，但也会累及成人，骨盆变形的女性容易出现分娩困难，骨盆出口狭窄危险性很大，如不行剖宫产则很容易造成难产，也容易生出不健康的孩子，这种病被称为佝偻病。

人们一直没有弄清楚发病的原因，当时认为可能是由于细菌或病毒感染、活动不足、营养不良和先天遗传。1820年，波兰医师Jedrzej Sniadecki观察到，生活在华沙城里的孩子佝偻病患病率明显高于农村孩子，因此他认为可能与狭小拥挤的华沙建筑物挡住了阳光有关。当把患病孩子带到乡村接受光照后，成功地治疗了患病孩子。不过Jedrzej Sniadecki的研究结果并未受到重视，当时的科学界普遍认为，阳光照射皮肤来治疗骨骼疾病是不可思议的。70年后英国医学会报道，佝偻病在不列颠群岛中的农村地区很少见，但是在工业化城镇非常常见，在空气污染严重城市的儿童中，佝偻病患病率高达90%，提示阳光照射不足是佝偻病高发的主要原因。

据估计，18世纪在欧洲北部和美国东北部的工业城市生活的儿童中，有80%患有佝偻病，犹太裔德国医师Huldschinsky在1918—1919年冬季成功证明了用汞弧灯产生的紫外线照射重症佝偻病患者的暴露部位，可以有效治疗佝偻病；他还发现，光疗的效果不是对骨骼的直接影响，因为照射佝偻病患者的一只手臂可以戏剧性地治愈双臂佝偻病。

2年后的1921年，两个纽约医师（Hess和 Unger）将8个患有佝偻病的儿童放在纽约城市医院的屋顶照射阳光，他们通过X线检查记录了每个孩子的骨骼改善变化，最后得到科学界的普遍接受。此后，美国政府成立了一个机构，建议父母们给孩子接受合理的阳光照射。在整个20世纪30—50年代，一些制造商也开始制造紫外线（ultraviolet ray，UV）灯在药店出售。

今天的人们很难相信，当时人们对紫外辐射的态度是多么狂热，欧洲和美国的很多医院建立了日光浴室和阳台，以方便患者接受阳光治疗，波士顿的儿童医院则把佝偻病儿童放在船上治。因为当时许多人认为，避开拥挤的市区和污染的新鲜空气，直接暴露在阳光下，尤其是海洋空气对佝偻病的治疗有益。这也导致了塔夫茨医学中心流动儿童医院（Floating Hospital for Children）的诞生。至今这家儿童医院仍然存在，只是不在船上。

光生物学家Niels Ryberg Finsen获得1903年诺贝尔生理学或医学奖，其主要成绩是成功揭示阳光照射可以治愈许多疾病，包括寻常红斑狼疮和皮肤结核病。

到20世纪初，科学家已经确定是阳光中的紫外线辐射刺激人体产生维生素D，他们的推断对于人体健康很重要，认识到晒太阳产生的维生素D可以改善骨健康。20世纪的前几十年是光生物学和日光浴的鼎盛时期，由此诞生了光生物学，研究自然和人工辐射对所有生命形式的影响，光疗研究太阳光治疗疾病的能力，光生物学家和光疗专家用阳光有效地治疗了佝偻病、肺结核和皮肤银屑病。

二、维生素D的发现

维生素（vitamin）一词首先于19世纪由Funk提出，意思是“vital amine”——重要的胺类物质，是指食品中存在的一个重要的胺，为健康和生存所必需，人和动物缺乏会导致疾病，维生素作为一个术语，用来描述后来发现的食品中辅助营养成分。

1914年美国研究人员Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油中发现一种物质，后来被称为维生素A。1919—1920年，英国医师Edward Mellanby发现，室内用燕麦粥饲养的狗无一例外都出现佝偻病的表现，而加喂脂肪或鱼肝油可以预防其发生，由此认为佝偻病是由于饮食中缺乏一种微量成分引起的。他在1921年写道：脂肪对于佝偻病的作用是由于维生素或辅助食物因子，它们含有的脂溶性维生素可能是相同的。此外，他还证实，鱼肝油是一种很好的抗佝偻病药物。

到1922年Elmer McCollum发现，如果在鱼肝油中通入氧气，破坏其中的维生素A，仍然能够治愈佝偻病，因此McCollum认为鱼肝油中能够治疗佝偻病的不是维生素A，而是另一种物质，由于当时已经发现了3种维生素，因此把这第4种维生素称为维生素D。

最初人们并没有意识到，维生素D不同于其他维生素，人类可通过皮肤暴露于UV光自身合成。到1925年人们才认识到，7-脱氢胆固醇经过光照后，会产生一种脂溶性维生素（现在称为维生素D₃），Alfred Fabian Hess声称光就是维生素D，德国哥廷根大学的Adolf Windaus由于对固醇与维生素的关系方面的工作获得1928年诺贝尔化学奖，当时维生素D的结构并不清楚，1929年位于伦敦Hampstead的英国国家医学研究所NIMR正致力于研究维生素D和类固醇的结构，通过合作形成的团队使用X射线衍射证明类固醇分子是扁平的。1932年发现类固醇和胆汁酸结构，此后不久维生素D得到分离和鉴定，当时有政策规定，医疗研究发现应该对所有人公开，不授予专利。到1930年，Windaus进一步明确了维生素D的化学结构。

1923年美国威斯康星大学生物化学家Harry Steenbock发现，紫外线照射可以增加一些食物和其他有机物的维生素D含量，当时已经认识到维生素D缺乏症是佝偻病的一个已知病因，紫外线照射啮齿类动物的食物可治愈佝偻病，他用自己的300美元申请了发明专利；此后紫外线辐射技术广泛用于食品，尤其是照射牛奶得到广泛应用；到1945年专利到期时，在美国佝偻病几乎全部消失。

由于照射食物不如直接添加更方便，在欧洲和美国的奶制品行业掀起了牛奶中添加维生素D的热潮，在食品和饮料制造商的大肆宣传下，维生素D强化产品还涉及面包、热狗、苏打饮料甚至啤酒。

三、维生素D的本质是激素

1969年Mark Haussler和Tony Norman在研究肠道上皮细胞的核碎片时，发现与维生素D特异性结合的蛋白质，由此发现了维生素D受体。Michael F.Holick于1971—1972年发现维生素D的活性代谢形式，在肝脏中维生素D转化为25（OH）D，后者再通过肾脏转化成活性形式1，25（OH）₂D。此后，Michael F.Holick 和Tony Norman几乎同时独立发现1，25（OH）₂D 是血液中激素的生物活性形式，对调节血钙与磷的浓度、促进骨骼健康有重要作用。

Holick后来的研究又发现，活性维生素D是一种异常细胞生长的最有效的抑制剂，但是无论人们如何通过阳光和饮食维生素D补充来增加体内的25（OH）D，肾脏都不能合成更多的1，25（OH）₂D。肾脏能够产生的如此有限量的1，25（OH）₂D，不可能解释已经发现的对细胞的好处，肾脏不可能是活性维生素 D的唯一来源，Holick相信有其他来源的1，25（OH）₂D，整个身体的细胞并非依靠肾脏激活的微量活性维生素D的供应，因为每一组细胞有其自身的酶将25（OH）D转换为1，25（OH）₂D。换而言之，细胞能在局部自己合成1，25（OH）₂D，而无需依赖遥远的肾脏合成和运输，终于Holick与Gary Schwartz博士、Tai Chen博士合作，在1998年发表的一项研究中证明了这一理论。

Holick的发现完全改变了医学界对维生素D与细胞和器官健康之间关系的看法。在这项研究中，他们将正常前列腺细胞暴露在25（OH）D中，可以看到细胞转化25（OH）D为1，25（OH）₂D。前列腺癌细胞本来是无序生长，暴露于25（OH）D后，不仅能将其转化为1，25（OH）₂D，还能抑制肿瘤细胞生长。这项研究表明，和肾脏一样，正常前列腺细胞和前列腺癌细胞可以活化维生素D，但与通过肾脏合成的1，25（OH）₂和促进骨骼健康不同，在前列腺内合成1，25（OH）₂D还具有保证细胞健康生长的功能，后来发现同样的激活维生素D的酶也存在于结肠、乳腺、肺和脑细胞等细胞中，这些细胞也能合成1，25（OH）₂D，对其组织癌细胞的生长也都有抑制作用。

这一发现有助于从身体使用维生素D的奥秘中找到更多的线索，肾脏活化的维生素D是通过肠道和骨骼来调节钙代谢，如果肾脏合成更多的1，25（OH）₂D会产生不良影响，如高血钙和高尿钙，身体巧妙地在没有肾脏允许下，其他组织细胞能够合成1，25（OH）₂D，但没有通过血液循环，可以在前列腺、结肠和乳腺激活维生素D，活化的维生素D在局部产生，可以调节多达2 000多个不同的基因，控制细胞生长和其他细胞功能，在胰腺产生胰岛素，并在肾脏调节肾素产生；随后活性维生素D诱导24羟化酶的表达，这种酶能使1，25（OH）₂D转变成惰性的 1，24，25（OH）₃D，随后排出体外。

二十余年来在维生素D领域的进展很快，认识到维生素D是一种激素原，25（OH）D是体内维生素D的主要储存形式，不仅肾脏，人体很多器官和组织，包括皮肤、乳腺、前列腺、胃肠道组织细胞内都含有其特异性羟化酶——1α羟化酶，这些组织以25（OH）D为底物，在细胞内活化为1，25（OH）₂D，可以明显促进正常细胞成熟和分化，并抑制正常细胞过度增殖，因此临床上可用于银屑病治疗。由于其受体VDR不仅存在于小肠和骨骼，还广泛分布于大脑、心脏、胃、胰腺、激活的T/B淋巴细胞、皮肤、生殖腺等，长期慢性维生素D缺乏可能会产生诸多不良后果，包括高血压、多发性硬化、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌和卵巢癌以及1型糖尿病的风险增加，维生素D会影响人类基因组的2 000余种基因的表达。

四、历史的启示

维生素D缺乏是世界范围内的流行病，其主要原因是光照不足，没有充分意识到通过合理的阳光照射是自然界最安全、廉价的获取维生素D的方法；其次是天然食物中很少含有充足的维生素D，因此，即使是健康均衡的饮食也不能提供足够的维生素D；还有对维生素D中毒的过分担心。历史是一面镜子，重温人类对维生素D的认识过程，对于我国的维生素D缺乏防治形势具有很多现实意义。

第一，人类对维生素D缺乏的关注始于工业革命后城市化加速期，狭窄的街道和严重的空气污染，使得婴幼儿光照不足，佝偻病在欧美主要城市流行，中国近30年来的快速城市化，高层住宅的兴起、汽车和地铁的普及、空气污染的加剧和室内空调的普及，户外活动的减少，导致阳光照射不足，已经具备维生素D缺乏流行的条件，宁志伟等对5 531例北京城区居民的研究显示，维生素D缺乏的患病率高达87.1%，北京城区居民的平均25（OH）D水平仅为（12.3±7.5）ng/ml，远低于美国（23～25ng/ml）和加拿大（25～31ng/ml）的水平，这一形势应该引起卫生行政部门、医务人员和社会公众的重视，有必要在医务人员、社会公众和政府部门中广泛宣传，并采取相应措施，来应对广泛流行的维生素D缺乏的严重形势。

第二，欧美国家公众普遍有晒太阳的习惯，这一习惯的形成有其历史原因，晒太阳对健康有利这一观念深入人心，中国公众对晒太阳的益处还普遍缺乏认识，中国女性以皮肤白皙为美，影视中演员普遍以皮肤白皙的形象示众，也对公众产生了对健康不利的示范效应，由于白种人皮肤合成维生素D效率要高于黄种人和黑种人，提示多数中国人比白种人需要更多的光照才能合成足量的维生素D。

第三，历史上光疗不仅用来治疗佝偻病，还曾是治疗皮肤结核、肺结核和银屑病等多种非骨骼疾病的有效办法，只是在抗生素的广泛应用以后才逐渐被忘记，随着维生素D众多骨外作用的发现，相信光疗和补充维生素D会重新返回很多疾病的防治舞台。

第四，由于维生素D可以通过紫外线照射食物在体外合成，历史上曾经用来增加食物中维生素D含量，用于维生素D缺乏的预防，以后由于食物中直接添加维生素D制剂更方便而被取代，对于以后的维生素D缺乏防治仍然具有实际意义。

第五，维生素D强化食品在欧美国家非常普遍，美国和加拿大的国家标准中对乳制品中强制添加维生素D，而我国至今没有把维生素D强化添加列入国家标准。

此外，在维生素D强化食物被广泛应用后，佝偻病在欧美国家基本消失，近几十年来由于推荐剂量的减少，即使是欧美国家，维生素D缺乏也有流行趋势，提示现行的维生素D推荐剂量存在明显不足，迫切需要修订。

展望未来，我们有理由相信，随着对于维生素D认识的深入，特别是其骨外作用的进一步认识，对很多疾病的认识和理解，对很多常见疾病的防治会产生巨大影响。

（宁志伟）

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