第四节　维生素D对钙磷代谢的调节

维生素D是人体内被研究最多的激素之一，在人类发现维生素D的一百多年历史中，其基因调控、来源、体内代谢过程、受体、生理作用（包括经典的钙磷代谢调节和非经典的骨外作用等）、临床检测、相关的疾病状态、治疗药物等多个方面的研究，都获得了长足的进展。本节拟针对维生素D调节钙磷代谢这一经典的基础生理作用进行学习和讨论。

一、人体钙代谢平衡的维持

钙离子在人体的细胞内和细胞外各项生理活动中发挥着至关重要的作用。人体细胞外钙的水平被严格地控制在一个狭窄的生理范围内，为很多组织提供恰当的功能，例如肌细胞收缩、神经系统突触递质释放、血小板的聚集和凝固、各种激素和其他调节因子的胞外分泌等。细胞内液的钙离子水平被控制得更为严格，远低于细胞外液浓度，使其能够作为细胞内的第二信使，调节细胞分裂、细胞动力、肌肉收缩、膜转运和分泌等多种功能。

细胞外液中的钙又分为离子钙与结合钙这两种形式，血液中的总钙大约有50%呈离子状态，是人体钙磷平衡调节的最主要部分，主要受到钙调节激素PTH和1，25（OH）₂D的调控；另外大约一半结合状态的钙，约40%与白蛋白结合，约10%与阴离子（如磷酸盐和枸橼酸）结合，结合状态的钙基本不受激素调控的影响。但是，如果血液中的磷酸盐或枸橼酸明显增多，可以显著增加结合钙的浓度，而导致离子钙减少。例如临床上大量输血时，由于枸橼酸作为血液制品中的抗凝剂使用，就可能因离子钙浓度降低而出现手足搐搦。

尽管细胞内液和细胞外液中的钙具有极为重要的生理功能，但就总含量而言，也只占到人体总钙的1%左右，其余的99%都是沉积在骨骼和牙齿中。当然，沉积的钙也并非静止不动，每日元素钙在体内不断循环，血液循环池中的元素钙总量大约900mg，在骨转换率（骨吸收和骨形成）平衡的情况下，每日与骨骼相互交换约500mg；与细胞内液交换约100mg；经肾小球滤过约 10 000mg，又经肾小管重吸收9 800mg左右；从肠道吸收200～300mg（取决于食物钙含量和肠道对钙的吸收能力），并有少许随着消化液分泌到消化道（图1-4-1）。因此，血液循环池中的元素钙量总是在不断增加和排出过程中维持着动态平衡。

钙代谢的平衡其实就是体内元素钙来源的总量和流失的总量，是否达到平衡状态。因此，在人体钙稳态调节中最重要的就是在细胞外液中维持稳定的离子钙浓度，为细胞、骨骼和肾脏排泄提供充足的元素钙；同时，几乎是随时都要对摄入钙、骨代谢和肾脏功能的微小变化作出适应性的代偿。表面看起来这似乎很难做到，但值得庆幸的是，维持钙平衡稳态的调节激素——PTH、1，25（OH）₂D和降钙素——都对血清钙的微小变化十分敏感，能及时对上述三个与血清钙交换的途径（肠道、肾脏和骨骼）进行调节。其中，PTH的作用最为迅速，能与骨和肾脏细胞表面的受体结合，引起血钙升高的反应；同时，PTH的分泌又受到血清离子钙浓度的负反馈调节，使两者都能在生理范围内维持动态平衡。在动物研究和体外研究中证实了短期给予降钙素能降低肾小管对钙的重吸收，并通过对破骨细胞的直接作用抑制骨吸收；降钙素受体全敲除的小鼠表现为血钙水平正常，骨形成轻度增加，也说明小鼠降钙素受体在调节钙代谢方面发挥了一定的生理作用。但降钙素对人体钙稳态的调节作用并不十分明确，长期使用大剂量外源性降钙素对骨密度和血钙水平的影响也很微弱。维生素D则主要通过增加肠钙吸收、抑制PTH、对骨骼及肾脏的多重作用来维持体内的钙稳态。

细胞内液的钙浓度远低于细胞外液，这就保证了当细胞执行某种功能需要的时候，细胞内外钙浓度的巨大差异使得钙离子可以快速进入细胞内发挥作用。这一浓度梯度主要是靠细胞膜上的Ca2+-ATP酶、Na+-Ca2+交换体（不依赖ATP的双向转运蛋白）和细胞内储存的钙离子这几个方面来维持的。钙离子进入细胞的通道有好几种，有些是电压依赖的，有些是受体依赖的。细胞也可以在线粒体和微粒体中储存钙离子，在细胞信号的作用下，可以快速将储存在这些细胞器中的钙释放到胞质中；发挥作用后，通过再摄取机制使其重新回到微粒体和线粒体中储存，或泵入到血浆中，保持细胞内液中钙浓度的稳定。

人体钙缺乏的情况下，PTH的分泌被激活，增强肾脏近端小管合成1，25（OH）₂D，然后作用于肠道，增加肠钙吸收。因此，可以说小肠钙吸收的增加，是对人体钙缺失时最为重要的反应。但这一反应也会启动一系列其他自我调节钙平衡的变化，例如肾脏远端小管中的1，25（OH）₂D会刺激钙结合蛋白的表达，增强PTH对肾小管重吸收钙的作用。在PTH和1，25（OH）₂D的双重作用下，骨钙的动员和释放增加。因此，长期钙摄入不足时，机体会牺牲骨骼中的钙来维持血钙稳态。

二、人体维生素D的主要活性形式

人体维生素 D的中间代谢产物和终产物种类很多，但其主要的活性形式是1，25（OH）₂D。

维生素D及其代谢物的主要作用就是与PTH一起调节钙和磷酸盐的稳态，肠道、肾脏和骨骼是它们发挥调节作用的主要靶组织。维生素D缺乏的主要病理改变是骨骼缺乏矿化所需的钙和磷酸盐，导致佝偻病（儿童）或骨软化症（成人）。在钙磷调节的复杂网络中，尽管1，25（OH）₂D不是唯一的，但也是在维持钙磷稳态中最具有生物活性的维生素D代谢物。

其他几种维生素D的代谢产物包括25（OH）D、24，25（OH）₂D 和 25，26（OH）₂D 等多种形式。其中，25（OH）D是肝脏对血液中维生素D羟化产生的，是体内维生素D循环和储存的主要形式，也是评价维生素D是否缺乏的主要血清指标，但与VDR的结合能力极弱，相当于从普通维生素D到1，25（OH）₂D之间发挥生物学效应的中间产物。而24，25（OH）₂D和25，26（OH）₂D则是人体清除维生素D过程中的主要代谢产物。

三、维生素D对肠道钙吸收的影响

1，25（OH）₂D对肠钙转运的作用是目前研究得最透彻的维生素D发挥的生理作用之一。小肠上皮细胞对钙的转运过程至少有三个步骤：①在电化学浓度梯度的作用下，从管腔穿过刷状边缘膜进入细胞内；②穿过胞质，也有可能进入细胞器内（如线粒体、致密体等）；③在基底外侧膜处，通过另一个电化学浓度梯度，被转移出细胞外，进入血液。这三个步骤的每一步都由1，25（OH）₂D进行调节。

在第一个步骤中，1，25（OH）₂D诱导刷状缘的钙调蛋白（calmodulin）和肌环蛋白（myosin）结合形成复合物，该复合物使穿膜进入细胞内的钙能够脱离刷状缘，进入胞质。在第二个步骤中，钙离子在胞质中转运时，需要维生素D诱导的钙结合蛋白，与钙离子有高度的亲和力。如果钙结合蛋白的合成被阻断的话，则进入线粒体的钙离子会增多，在胞质内的运输和转移效率就会明显下降。在第三个步骤中，钙离子通过基底侧的细胞膜进入血液，需要与基底膜上的Ca2+-ATP酶结合，该酶也是在1，25（OH）₂D诱导下合成的蛋白质。

因此，在生理范围内，血清1，25（OH）₂D浓度增加，可以使得从肠腔中进入小肠上皮细胞内的钙离子增多，在细胞内的转运速率加快，能更快地通过基底侧细胞膜进入血液，也就是增加了肠道对钙的吸收。缺乏1，25（OH）₂D的时候，肠道中的钙离子吸收率仅为15%左右，而1，25（OH）₂D充足的情况下，其吸收率可上升到30%～40%。

四、维生素D对肾脏重吸收钙的影响

肾小管能够表达维生素D受体（VDR），1，25（OH）₂D 刺激近端小管24，25（OH）₂D 的生成，还能促进远端小管产生钙调蛋白和Ca2+-ATP酶，帮助肾脏重吸收钙离子。但是，1，25（OH）₂D在调节肾小管上皮细胞钙磷转运过程中的地位仍然存在争议。因为在活体研究中，1，25（OH）₂D与其他激素之间的相互影响非常复杂，而且PTH在调节肾脏对钙磷代谢的作用方面似乎比维生素D的代谢物更为显著。

事实上在生理范围内，1，25（OH）₂D调节钙代谢的主要作用是以增加肠道钙吸收为主的。但当血清离子钙浓度降低或不足时，则可以通过PTH-1α羟化酶-1，25（OH）₂D的一系列变化使肾脏和骨骼更积极地参与到钙平衡调节中去。具体的调节过程如下：①低钙影响甲状旁腺细胞的钙敏感受体（calcium-sensing receptor，CaSR），刺激PTH合成和分泌；②PTH作用于肾脏远端小管，增加钙重吸收；③PTH作用于破骨细胞，增加骨吸收和骨钙动员；④PTH刺激肾脏1α羟化酶活性，使更多25（OH）D转变为1，25（OH）₂D，增加肠道对钙的吸收，使低钙血症能够得以缓解。由此可以看出，在肾脏功能正常的情况下，离子钙浓度的波动所带来的微细调控，主要还是通过PTH影响1，25（OH）₂D来发挥的。

如果肾脏CaSR功能失常，尿钙排泄能力下降，就可以出现体内钙的稳态失衡，出现慢性高钙血症，伴或不伴PTH增高。如家族性低尿钙性高钙血症（familial hypocalciuric hypercalcemia，FHH），就与肾小管CaSR基因失活突变有关。

在慢性肾功能不全的时候，由于FGF-23大量分泌，抑制肾脏1α羟化酶的活性，从而减少25（OH）D向1，25（OH）₂D转化，不但肠道吸收的钙减少，由于肾脏本身病变也使其对PTH和1，25（OH）₂D增加远端小管钙重吸收的调节无反应，机体会代偿性地动员更多的骨钙来维持血钙水平。长期钙代谢的失衡就会带来慢性肾脏疾病-骨和矿物质异常（CKDMBD）的出现。

五、维生素D对骨钙动员和骨矿化的作用

成骨细胞（osteoblast，OB）的维生素D受体能识别1，25（OH）₂D，增加核因子 κB配体受体激活因子（receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL）的表达。破骨细胞前体细胞上存在的RANKL的受体，称为RANK，与RANKL结合后转变为成熟的破骨细胞（osteoclast，OC）。成熟破骨细胞将钙和磷从骨骼中动员出来，维持血液中的钙磷水平，充足的Ca2+和磷酸盐（HPO42-）水平又可以促进骨骼矿化。

在骨骼生长发育的过程中，软骨细胞内的VDR信号在生长板结构中没有自主作用，但能够通过旁分泌来调控骨形成和FGF-23在成骨细胞中的表达，对钙磷代谢进行精细调节。动物的正常软骨内成骨是需要1，25（OH）₂D来介导的。动物研究表明，全身VDR基因敲除的小鼠在胚胎期可以不表现出骨骼发育异常，出生后的母乳喂养期间也可以不发生佝偻病，提示维生素D和VDR并非胚胎期骨骼发育所必需，且母乳中的丰富营养也可以在一定程度上弥补维生素D作用不足对骨骼的影响。但这种小鼠断乳后会逐渐表现出低钙、低磷、继发性甲状旁腺功能亢进及佝偻病，提示维生素D及其受体在出生后的小鼠骨骼发育中起着重要的作用。

维生素D在成骨细胞中的作用就要复杂得多，而且根据钙平衡状况和细胞分化的不同阶段，其作用也有不同。首先是1，25（OH）₂D通过增加肠钙吸收，为骨基质提供充足的元素钙，也就是间接调节了骨骼获得和维持骨矿物质的量。其次，在完全分化成熟的成骨细胞中，VDR信号和在软骨细胞中相似，能促进FGF-23的产生，FGF-23再作用于肾脏，减少尿磷重吸收和减少1，25（OH）₂D生成，从而避免维生素D通路对成骨细胞的过度影响。最后，VDR信号通路还能通过旁分泌和自分泌信号对局部的骨代谢进行调节，但其机制尚未完全阐明，其作用结果可能根据钙平衡状态和成骨细胞分化的阶段而有所不同。

当肠道吸收的钙不足以维持血钙稳定的时候，1，25（OH）₂D会和PTH一起，通过增加肾脏对钙的重吸收，以及动员骨钙来尽可能维持钙稳态。两者都能促进破骨细胞生成，增加骨质吸收，使血钙水平尽可能被控制在正常的生理范围。这种状态持续存在的结果，往往是骨骼中矿物质含量减少、骨骼微结构破坏和骨质量下降，是机体为维持钙平衡付出的代价。

六、维生素D对磷代谢平衡的调节作用

磷酸盐在体内也具有非常重要的生理作用，参与酸碱缓冲、受体后信号转导、能量转运、DNA和RNA的信息存储和翻译等多种生理活动。与钙不同的是，磷酸盐只有大约85%是储存于骨骼中的（以羟基磷灰石的形式），而且在骨外的磷酸盐绝大多数位于细胞内。

天然食物中的磷酸盐含量极为丰富，单纯由于饮食摄入不足导致体内磷缺乏的可能性很小。1，25（OH）₂D增加肠道对磷的吸收，即使人体在缺乏1，25（OH）₂D的情况下，肠道对磷吸收率也在60%左右，而1，25（OH）₂D充足时，其吸收率可上升到80%。

在人体代谢平衡的状态下，成年人每天大约有300mg的磷酸盐在血液和骨骼之间进行相互交换（图1-4-2）。肾小球可以自由滤过磷酸盐，然后根据机体需要，在肾小管重吸收；但近端小管对磷的重吸收会受到PTH和FGF-23的抑制。

FGF-23通过抑制1，25（OH）₂D的生成，减少肠道对磷的吸收和肾脏对磷的重吸收，提示其可能在PTH和1，25（OH）₂D相关的肠道-骨骼-肾脏对钙磷平衡的复杂调节网络中发挥了一定作用，但确切的机制尚不完全清楚。目前的研究表明，在正常的生理状态下，钙磷代谢平衡主要仍是由PTH和1，25（OH）₂D来维持的；在病理条件下，血清FGF-23出现了无法被抵消或代偿的作用，就会对骨骼和全身的钙磷代谢造成影响，如慢性肾功能不全、基因突变、肿瘤相关低磷血症等。

七、维生素D过量或中毒对钙磷代谢的影响

过多的日光暴露并不会引起体内维生素D过量或中毒，因为阳光会破坏皮肤生成的多余维生素D₃，且长时间日照所致的肤色加深也会减慢皮肤维生素D的合成。因此，维生素D过量或中毒往往见于外源性补充过多。

美国内分泌学会在2011年提出，血清 25（OH）D水平在250nmol/L（100ng/ml）以内对于成人和儿童都是安全的；超过375nmol/L（150ng/ml）即为“维生素D中毒”。但不同研究报道中对于界定“中毒”的血清25（OH）D浓度的切点差异很大。临床上对“维生素D中毒”的诊断也存在争议，通常认为其典型表现为高血钙及其相关症状，如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。但也有人认为，尿钙持续超过400mg/d，或血清25（OH）D浓度达到或超过规定的范围，也应该考虑维生素D过量或中毒。但由于尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒。单纯通过检测血清25（OH）D浓度来判断是否存在维生素D中毒也不全面。

维生素D过量或中毒时的高钙血症，到底是由哪个维生素D代谢物来负责——是1，25（OH）₂D，还是25（OH）D——也存在一定争议。有学者报道，在维生素D中毒［血清25（OH）D 水平为847～1 652nmol/L］的高钙血症患者中，血清游离 1，25（OH）₂D 升高，但只有其中部分患者血清总1，25（OH）₂D水平升高，因此认为血清游离1，25（OH）₂D在维生素D中毒的发病机制中发挥重要作用。但Deluca等给予1α羟化酶基因敲除的小鼠补充超大剂量维生素 D₃［使血清 25（OH）D浓度达到 1 000～1 750nmol/L］，发现尽管血清1，25（OH）₂D是缺乏的，这些小鼠仍然出现了高钙血症等维生素D中毒的表现，提示极高浓度的25（OH）D仍然可以结合VDR，从而导致维生素D中毒。明显升高的血清25（OH）D可以与VDR结合并刺激其转录，还能与运输蛋白VDBP竞争和取代1，25（OH）₂D，使其“游离”和“生物活性”部分增多。过多的25（OH）D和／或游离1，25（OH）₂D会通过明显增加肠钙吸收，加速骨钙动员等病理生理改变，导致高钙血症；高钙血症又会通过增加肾脏滤过的钙负荷、远端小管钙排泄增多、渗透性利尿等机制，导致高尿钙、多尿、脱水等表现。停用维生素D制剂及使用降低血钙的药物，通常可以有效缓解维生素D中毒所致的高钙血症。

八、总结

综上所述，人体维生素D对钙磷代谢的调节，主要是通过最具生物活性的代谢物——1，25（OH）₂D——来完成的。1，25（OH）₂D 能够增加肠道对钙和磷的吸收，增加远端小管对钙的重吸收，在血钙浓度正常的环境下，还增加成骨和骨矿化。在生理状态下，PTH和维生素D主要通过肠道-肾脏-骨骼与细胞内外液之间的钙磷流动，形成了复查而精细的调控网络，其最中心的环节是维持机体细胞外液中离子钙浓度。在病理状况下，FGF-23及其他细胞因子也加入影响钙磷代谢的调节网络中，以牺牲机体其他器官系统的正常代谢为代价，维持血液中的钙磷平衡。

（卢春燕　陈德才）

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