第一节　可灭菌小容量注射剂工艺和车间布局概述

一、可最终灭菌小容量注射剂工艺概述

目前，小针剂的生产工艺绝大部分均采取最终灭菌的生产工艺。最终灭菌小容量注射剂的生产工艺一般包括容器的前处理、原辅料称量、配制、过滤、灌封、灭菌、外观检查、包装等工序。

二、可最终灭菌小容量注射剂车间布局概述

可最终灭菌小容量注射剂生产车间根据车间布局和工序可分为原辅料暂存区、称量区、配制与过滤区、安瓿洗灌封区、在线清洗系统、灭菌区、全自动异物检测和安瓿瓶的印字与包装区等。

可最终灭菌小容量注射剂车间布局及洁净区划分见图2-1。

C级洁净区可考虑设计门禁系统，限制不必要人员的出入；此外，厂房设计时应考虑安装监控系统或观察窗、对讲系统，方便管理人员或其他人员从外部观察、指导内部的操作行为。

三、人员要求

在小容量注射剂生产中，最大影响因素和最不可控的因素是人。人员行为习惯对药品最终质量的影响最大，如快步行走时远大于静止时产生的微粒；咳嗽和喷嚏会增加产菌量。故人员在无菌生产洁净区应具有良好的行为规范。参观实习学生应了解下列基本知识。

①只有经过专门培训并经批准的人员方可进入生产洁净区内；尽量减少进入生产洁净区的人数和次数。

②不得化妆和佩戴饰物（如手表、戒指、耳环等）；在生产区、仓储区内不得喝饮料、吃食物、嚼口香糖和吸烟等。

③手不应有可见的创口，指甲修剪整齐并保持清洁，不使用指甲油等其他可能散落尘埃粒子的化妆品，进入生产洁净区用消毒剂（酒精等）消毒双手，待消毒剂挥发干后方可进入生产洁净区，避免裸手直接接触药品及与药品相接触的生产设备表面。

④首次更衣后，必要时将所戴的无菌手套消毒或更换，以最大限度降低污染的风险。不将衣着或手套的任何部位直接接触产品、灭菌后的容器、密封件及关键设备表面。

⑤用灭菌后的工器具接触物料。

⑥掉落到地上的物品不用手触摸，不捡起使用，该批次生产结束后再进行处理。

⑦缓慢和小心移动，快速移动会破坏洁净房间的气流组织，产生紊流；缓慢和小心移动是人员在生产洁净区内应始终遵循的基本原则。

⑧动作应尽量平缓，双手应放在胸前，不得下垂、叉腰、夹在腋下或高举超过肩部。尽量避免下蹲动作，不能躺或坐在地面上。如维修不可避免这些动作，完成后应立即更换衣服。

⑨保持整个身体在单向气流通道之外。

⑩高风险操作区，人员间保持距离，着装、手套不相互接触，尽可能不讲话，必须讲话时，先退出该区域后再交谈。

每次接触物品后都应对双手消毒，晾干后再操作。即使没有接触任何物品，也应定期进行手消毒。

进入高风险操作区后定期检查着装，在动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。

生产洁净区中，双手不接触地面，如果不小心接触地面，立即返回更衣室内更换手套再进入该区域。

生产洁净区内尽量避免用手直接开、关门，宜用肘部、前臂、背部等完成。

四、无菌制剂洁净区灭菌概述

1.灭菌概述

灭菌是指采用物理或化学方法杀灭全部微生物，包括致病和非致病微生物以及芽孢，使之达到无菌保证水平的方法。灭菌过程为概率函数，在制药工业中，已灭菌的物品或产品中存在不超过10-6的活微生物即可认为是无菌的。灭菌方法包括湿热灭菌法、干热灭菌法、辐射灭菌法、气体灭菌法和过滤除菌法等。

干热灭菌指将物品置于干热灭菌柜、隧道灭菌器等设备中，利用干热空气达到杀灭微生物的方法。主要适用于配液用器具、部件等物品的灭菌。根据不同国家药典描述，干热灭菌温度和时间有所不同。《中国药典》中推荐的干热灭菌条件160～170℃持续时间不少于2h或170～180℃持续时间不少于60min。

湿热灭菌指将物品置于灭菌柜内利用高压饱和蒸汽、过热水喷淋等手段灭杀微生物的方法。主要适用于配液用器具、部件、过滤器以及配液系统装置（包括配液罐和管路系统）的在位灭菌。湿热灭菌法是制药配液中最常用的灭菌方法。制药配液中需要灭菌的物品均是耐热物品，常用的灭菌条件是121℃持续15min或121℃持续30min。

2.干热灭菌

干热灭菌烘箱安装在C级洁净区，一般设计为双开门结构，一侧门开在C级洁净区用于被灭菌器具的传入，另一侧开门在A区洁净区用于灭菌后物品的传出。灭菌烘箱主要部件包括不锈钢箱体、电加热、耐高温高效过滤器、循环风机、排风风机、进风风机、冷却水管、散流板、温度探头和微压传感器等。干热灭菌分为三个阶段：升温、灭菌和冷却，灭菌程序设定在设备触摸屏上，可以设定或选择需要的灭菌程序。升温阶段，循环风机带动灭菌烘箱内气体循环流动，通过电加热管使空气逐步升温，达到灭菌温度后开始计时灭菌，进风风机的作用是保证灭菌时烘箱内部压力恒定高于外界大气压，耐高温高效过滤器和散流板可保证循环空气的温度更均一。灭菌计时结束后，冷却水阀门打开，通过循环风机的运行使烘箱内部温度降低到设定温度。干热灭菌烘箱需要定期对耐高温高效过滤器进行扫漏检测，高效过滤器和密封胶条出现破损都会造成检测结果不合格，需要更换高效过滤器并重新安装。

3.湿热灭菌

湿热灭菌柜安装在C级洁净区，一般设计为双开门结构，一侧门开在C级洁净区用于被灭菌器具的传入，另一侧开门在A区洁净区用于灭菌后物品的传出。其主要部件包括带夹套的灭菌箱体、水循环真空泵、热交换器、温度和压力传感器等。湿热灭菌分为三个阶段：升温、灭菌和冷却，灭菌程序设定在设备触摸屏上，可以设定和选择需要的灭菌程序。湿热灭菌柜在升温阶段采用脉动真空的方式置换箱体内的冷空气，如选择液体灭菌程序则采用纯蒸汽直接置换冷空气的方式。箱体内温度达到灭菌温度后开始计时，箱体内有两支温度探头，一支安装在箱体内，用于记录被灭菌器物的温度，一支安装在设备的最冷点处，用于监控灭菌温度，灭菌温度的控制是根据箱体内压力值和温度值来进行控制的。湿热灭菌机动门采用气动密封条进行密封；水循环真空泵为脉动、冷却、干燥以及开关机动门时提供真空；热交换器用于箱体冷却时将箱体内排出的蒸汽冷却成水，箱体夹套内通入工业蒸汽，以补偿箱体内壁温度损失。湿热灭菌柜的门密封条和蒸汽疏水阀需要定期检查，门密封条出现破损会影响灭菌效果，严重时会导致灭菌失败。

4.VHP灭菌

无菌制药生产车间环境灭菌的传统方式为甲醛熏蒸，但甲醛在消毒过程中容易凝结和吸附，产生大量残留，对人体健康危害很大，有致癌作用。甲醛熏蒸的周期也比较长，一般需要2～3天，不便于生产安排。

近些年，新型的环境灭菌方式开始在国内无菌制药车间应用，即汽化过氧化氢（Vaporized Hydrogen Peroxide，简称VHP）。其灭菌原理是利用过氧化氢在常温下气体状态比液体状态更具杀灭细菌芽孢能力的优点，达到完全灭菌要求的一种技术。目前国内常见的VHP应用有两种：一种是过氧化氢发生器安装在洁净区外，过氧化氢汽化后通过空调系统，送达需要灭菌的房间，灭菌前和灭菌过程中需要将环境的湿度始终控制在较低水平；另一种是将过氧化氢发生器放置在待灭菌的房间内，直接将过氧化氢汽化，借助风扇扩散，灭菌前不需要对环境湿度进行控制，灭菌时汽化过氧化氢会产生“微冷凝”效果。不论哪种应用都需要考虑两点问题：一是VHP的扩散性比较差，如何保证空间内均匀性；二是VHP的氧化性比较强，对于洁净区彩钢板的表面涂层破坏性比较强。

目前，VHP灭菌方式广泛应用于传递窗和隔离器的灭菌，因为传递窗与隔离器的空间都比较小，便于实现汽化过氧化氢的均匀分布，而且内部材质一般为不锈钢316L，本身抗氧化性能力比较强。VHP传递窗一般设计为双开门结构，一侧门开在C级洁净区用于被灭菌器具的传入，另一侧开门在A区洁净区用于灭菌后物品的传出。主要部件包括带箱体、VHP发生机构、循环系统和分解系统等。VHP灭菌分为三个阶段：过氧化氢汽化、维持和分解排放，灭菌程序设定在设备触摸屏上，可以设定和选择需要的灭菌程序。液态过氧化氢通过高温闪蒸板汽化，发生量达到设定要求时进入维持灭菌状态，VHP灭菌可以采用计时和计量两种方式，达到灭菌终点时，分解系统开始启动，将过氧化氢分解成水和二氧化碳，达到安全浓度时设备停止运行。