第三节　采用PICOTS模型搭建研究方案框架

临床研究拟解决的问题类型有多种，可采用的研究方法或设计类型也有多种，如何选择科学合理的研究设计类型，撰写出规范的研究方案，既是研究设计阶段要完成的两个重要任务，也决定着申报项目能否获批、项目实施后能否达到预期的结果。而这也是刚开始从事临床研究的医务人员和研究者们迫切希望解决的难点问题。对此，本节将介绍一个工具——PICOTS模型，可帮助研究人员快速掌握临床研究设计与方案撰写的要素与框架。

本章第一节提到PICOT原则能帮助研究人员构建临床问题，在设计和搭建临床研究方案框架时同样需要遵循PICOT原则。虽然临床研究的设计类型有多种，由于原理不同，不同研究设计类型的研究方案及其技术路线也不同，但任何临床研究方案都离不开PICOT原则所包含的5个要素，即患者或人群（P）、暴露因素或干预措施（I）、对照组（C）、结局指标（O）与研究周期（T）等。此外，目前的研究项目或课题申报书还要求在研究方案部分阐明研究设计类型（design style，S1），样本量估算（sample size，S2）及统计分析方法（statistical analysis，S3）等，这三部分内容简称3S。将3S与PICOT原则合并，从实操的角度，构成了PICOTS模型（图1-1-3），用于指导搭建各类临床研究方案的框架。

一、选定研究方案设计类型

当研究者明确拟研究的问题及其所属研究问题类型后，在设计研究方案时，应首先明确要研究的问题适合采用哪种研究方法即设计类型。同一种研究问题，可采用的研究设计类型往往有多种，但每种研究设计类型产生的研究证据的强度有所不同。这是由于研究设计类型是医学领域研究证据分级的一个重要标准。目前广泛使用的研究证据分级标准（不限于临床研究）是牛津大学循证医学中心发布的证据分级标准，本书引用其2011年更新的分级标准[3-4]。

不同研究设计的证据等级图如金字塔（图1-1-4），从上向下，研究证据的等级逐级降低。因此，在研究设计阶段，研究者不仅要熟悉各类研究问题适合选取的设计类型，还要根据每种类型的证据强度进行优先级排序。如表1-1-3所示，开展病因学研究，探讨某种疾病的危险因素或构建发病风险的预测模型，首选队列研究，其次为病例对照研究，横断面研究虽然可以，但其证据等级较低；若开展治疗性研究，评价不同药物或不同手术方案的治疗效果，首选RCT，其次为队列研究，而病例对照研究虽然可以，但其证据等级较低。目前，制定临床指南时，专家委员会给出的诊疗建议主要是参考本领域内最强证据等级的研究文献。

选取研究方案就是选择与研究问题匹配最佳的研究设计。但要注意的是，研究证据等级最高的不一定就是最佳的研究设计，还要兼顾方案的可行性。例如：某项治疗性研究，从研究证据等级的角度考虑应该首选RCT，但如果待评价的治疗措施是新研发的治疗方法，前期在临床上应用该技术治疗的患者例数较少，分析其治疗效果的数据则不可靠，无法据此科学估算其随机化分组的样本量，此时更适合采用观察性研究设计，如队列研究。因此，选取研究设计类型时，不仅要考虑不同设计类型的证据等级以确保方案的科学性，还要兼顾其可行性，便于实施（图1-1-5）。

二、搭建研究方案框架

下面将重点介绍如何应用PICOTS模型搭建一个较为完整的临床研究方案框架。

（一）基于PICOTS模型的方案设计框架

基于PICOTS模型的方案设计框架说明与示例见表1-1-4。

（二）应用PICOTS模型搭建研究框架示例

应用PICOTS模型拆解已发表的高质量研究方案，便于研究者掌握应用PICOTS模型搭建临床研究方案框架的技巧。

1.搭建随机对照临床研究方案框架

以一项于2019年发表在Lancet Respiratory Medicine上的多中心临床RCT研究CORTICO-COP为例，介绍如何应用PICOTS模型拆解其研究方案框架（表1-1-5）。该研究评价了血嗜酸性粒细胞指导的全身糖皮质激素治疗慢阻肺急性加重住院患者的疗效与安全性[5]。

2.搭建观察性研究方案框架

对于观察性研究，如队列研究、病例对照研究及横断面研究等，由于没有干预措施，PICOTS要素中的I（intervention）泛指暴露（exposure）因素。下面以一项于2006年发表在JAMA上的前瞻性队列研究为例，介绍如何应用PICOTS模型拆解并搭建其研究方案框架。该研究利用全国代表性样本探究了中国成年人体重指数（body mass index，BMI）与全死因及死因别死亡之间的关系[6]（表1-1-6）。

三、技术路线

临床研究方案最后需要绘制技术路线图，但是初学者总是会将其绘制成研究流程图，介绍先做什么，再做什么，最后是“完成数据统计分析，撰写文章……”。其实技术路线图是将研究方案的设计与要素信息以图形的形式可视化呈现，呈现的要素信息就是PICOTS模型的各要素，包括研究设计类型（S1）、研究人群（P）、分组（I & C）、观察指标和结局指标（O）、观察周期（T）、研究样本量（S2）、主要统计分析方法（S3）等。因此，绘制技术路线图的过程就是将研究方案的PICOTS模型各要素信息以图形的形式结构化呈现。此外，PICOTS模型各要素信息绘制完成后，还需在图的最末端以文本框的形式呈现研究的主要目的。如图1-1-6～图1-1-11所示，展现了研究目的明确，体现不同研究设计类型和研究方案主要内容的技术路线图。这些技术路线图分别适用于随机对照试验、队列研究、病例对照研究和横断面研究。这些常用临床研究的技术路线图的绘制要点见第四篇。

四、质量控制

质量控制（quality control，QC）是指在质量保证系统内，为达到临床研究某一质量要求所采取的具体操作技术和实施措施，以查证与试验相关的活动都符合质量要求。临床研究质量控制的目的是保证受试者入选，保证试验数据准确性、完整性、一致性，并且研究的实施要符合现行法规及《药物临床试验质量管理规范》的规定，并遵照SOP的执行要求。

质量控制贯穿临床研究的全过程，包括如下内容。

1.研究设计阶段

编制质量控制操作手册，明确招募策略及应急计划；若为多中心研究，需要选择研究中心；研究流程尽量简化以方便研究者和受试者；创建各种测量指标的操作性定义，编制研究所需的调查问卷或病例报告表（case report form，CRF）；参加研究的试验人员要有一定水准，必要时组长单位要召集研究人员进行统一技术培训和技术考核；必要时开展预试验，对研究对象招募、测量、干预等各个研究环节的可行性与可能存在的实际问题进行评估，以免在正式研究启动后才发现需要修改研究方案。

2.研究实施阶段

密切观察总体及各中心研究对象的入选情况，积极应对，如果入组的受试者例数未达到预期，可以考虑张贴招募海报或通过微信朋友圈转发招募信息，也可以考虑增加研究中心等；定期邀请研究人员召开会议，定期评估研究过程中的质量控制；研究使用的测量仪器要达标，并事先予以校准，测量的数据尽可能量化，特别是一些主观观察的项目，将定性数据换成定量或半定量数据更好。研究中要比较不同测量人员之间的变异程度。研究实施前，最好指定研究团队中的某些成员作为质量控制协调员，专门负责研究实施中各个方面的质量控制。其主要职责有撰写质量控制操作手册，监督测量仪器的校准，研究人员的培训与认证，周期性评估临床研究方法，报告临床研究的质量等。

3.数据管理过程

为保证数据的质量，研究设计阶段需要设计科学的研究方案和详细的实施计划；制定完善的标准操作程序（standard operation procedure，SOP）等；有质量控制检查团队，确保研究入组的受试者符合纳入和排除标准，并在研究现场标记或检查主要的遗漏；双份录入数据以避免录入错误，周期性检查数据的频数分布以发现异常值，数据进行备份以保证安全等。

不同研究设计类型的质量控制措施重点有所不同。

五、伦理学考虑

与临床实践不同，临床研究的目的是明确或提出某种新的、有可能应用后能让患者获益的知识或证据。临床研究中的受试者不同于一般的患者，一旦进入研究就要接受一种可能从未对人类使用过的诊疗措施。受试者可能会从新的诊疗措施中获益，但也可能受到伤害，甚至导致生命危险。因此受试者有权对参与研究的过程充分知情，对是否参与研究有完全的自主权，所以开展临床研究要遵循伦理的原则，应按国际惯例进行伦理管理。《赫尔辛基宣言》是世界各国公认的医学研究伦理的纲领性文件，对临床研究中涉及的伦理问题进行了详细说明。该文件提出临床研究应该通过专门成立的委员会进行伦理审查，批准后方可实施；受试者应在充分知情并自愿同意签字的基础上才能参加临床研究。

临床研究设计中伦理学的考虑主要包括三大方面。

1.应严格遵循伦理的原则

（1）尊重（respect）：

①研究人员必须为受试者提供他们作出是否参加研究的理性决定所必需的信息，不能强制潜在受试者参加（包括变相地强迫）临床研究；要给潜在受试者充足的时间，以便他们获得各种资源的支持，从而作出是否参加研究的决定。②自主性差的人，如儿童、昏迷患者、痴呆患者等，不能作出知情选择或理解力严重受损时，需要额外的保护措施。

（2）受益（beneficence）：

包括受试者本人的受益，未来类似患者可能的受益。进行临床研究时，不仅要尊重受试者的选择权，还要保护他们不受伤害。例如：研究中获取血标本时，要尽量减少取血量或利用临床检验后剩余的废弃血标本。平衡风险收益比是一个重要的伦理学考虑。

（3）公平（justice）：

是指如何公平地分担参与研究的负担和获得研究结果的利益，以及确保受试者选择的过程是公正的。公平在临床研究中涉及三个方面：负担和受益的公正分配，确保风险合理平衡，以及受试者选择过程的公正性。

2.应严格遵守临床研究伦理管理规范的要求

如果有某种新疗法或预防性措施，在动物实验的基础上未经小范围人群试验，则不能在人群中应用，或虽经初步人群试验，但对其不良反应尚未深入监测，不可在人群中推广。2020年7月1日正式实施新版《药物临床试验质量管理规范》，特别要求强化受试者的保护，除伦理委员会外，研究者和申办者也是保护受试者的重要角色，研究者要有合格的临床试验资格，不可预筛受试者，严格知情同意，及时报告安全性信息和避免禁用的合并用药等。2019年7月1日起施行《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》第九条明确要求“采集、保藏、利用、对外提供我国人类遗传资源，应当尊重人类遗传资源提供者的隐私权，取得其事先知情同意，并保护其合法权益”。

3.知情同意

研究方案中应设计知情同意书，与研究方案一起报伦理委员会批准，获得个人知情同意后方可实施。

知情同意是伦理审查的主要内容，包括“知情”和“同意”两部分。“知情”是指受试者在参加临床研究前，研究者通过口头告知和书面告知方式使受试者了解临床研究项目的来源、目的、意义，受试者参加临床研究可能的获益和风险，以及发生不良反应/不良事件时的处理方法和可能的后果。“同意”是受试者在充分知情和认真考虑的前提下，自愿同意参加临床研究，并在知情同意书上签字的过程。对于前述所说的未成年人、昏迷患者、痴呆患者等没有独立意识或认知受损的受试者，需由法定监护人代理同意并签字。

某些特殊情况会导致知情同意及签字无法实施：一是利用既往获得的样本及相关信息进行临床研究，或利用住院患者的病历资料开展回顾性的临床研究，或仅使用废弃的人体生物样本或临床常规化验后剩余的血清作为试剂盒的验证等研究，已经无法联系到患者，并且研究项目不涉及个人隐私和商业利益。二是生物样本捐献者已经签署了知情同意书，同意所捐献样本及相关信息可用于所有医学研究。研究者提交研究实施方案的同时提交豁免知情同意签字的申请。

知情同意豁免是指获得知情同意不现实或不可能的情况下，经伦理委员会慎重审查，认为研究不大于最小风险，受试者的隐私能够得到很好的保护，受试者的权益不会被侵袭，可以不向受试者告知研究信息，不用取得受试者的知情同意，直接开展临床研究[7]。因此，伦理委员会对于申请知情同意豁免的临床研究审查重点，即知情同意豁免的条件是同时符合“获得知情同意不现实或不可能”“研究不大于最小风险”“受试者隐私能够得到很好的保护”和“受试者的权益不会被侵害”。

还有一些情况虽然“知情”过程可以进行，但获得纸质“同意”签字不现实或不可能，在权衡研究风险，确保受试者隐私能够得到很好的保护和受试者权益不会被侵袭的条件下，研究者提交研究实施方案的同时可提交免签知情同意书的申请。例如：开展电话调查或网络调查时，研究者通过口头告知或网络知情同意书的方式可以完成“知情”部分，但受试者“同意”参加研究无法获得纸质签字，只能获得“口头同意”或网络“勾选同意”，并保留“同意”部分的电话录音和网络勾选操作痕迹，证明该受试者同意参加研究。但为研制新药、医疗器械或发展新的预防和治疗方法，需要进行临床试验的情况，强调应“书面同意”，而非口头同意加上过程记录。

六、小结

设计与撰写临床研究方案阶段就如同建筑师绘制施工图，先画出框架，制作模型，便于施工时参考。本章介绍了一个简便实用的工具——PICOTS模型。应用该模型有助于抓住研究方案的核心要素，快速搭建科学可行的研究方案框架，应用PICOTS模型还可以绘制该研究方案的技术路线图，结构化呈现研究目的、研究设计类型和主要研究内容。此外，设计与撰写研究方案时还要考虑伦理学相关要求及质量控制措施。

（梁立荣）