第三节　自然史和转归

与同年龄和性别的普通人群相比，NAFLD患者发生终末期肝病、HCC的风险、肝脏相关死亡率和全因死亡率增加。NAFLD首要和次要死亡原因是心血管疾病和恶性肿瘤。

一、NAFLD疾病谱

欧洲肝病协会（European Association for the Study of the Liver，EASL）将NAFLD分为NAFL、NASH和HCC三类，具体见表1-3-1。

表1-3-1　非酒精性脂肪肝分类

二、NAFLD的自然史

在NAFLD人群中，25%～30%为NASH。25%的NAFLD患者诊断时已经存在2级以上肝纤维化。18%～22%的肝纤维化会逆转，40%～43%的肝纤维化长期稳定，34%～42%的肝纤维化进展。平均来讲，NAFL每14年、NASH每7年肝纤维化进展1级。据观察，约20%的F3患者2年内进展为F4，20%的F4患者2年内发生肝病相关事件（腹腔积液、胃食管静脉曲张/出血、肝性脑病和肝癌）。大约有4%的NAFL和20%的NASH在一生中发展为肝硬化。10～15年内NASH患者肝硬化发生率高达15%～25%，而NAFL患者仅为0.6%～3%。家庭研究表明，NAFLD相关肝硬化个体的家庭成员，疾病进展的风险是一般人群的12.5倍，并独立于混杂因素。亚太地区NAFLD相关肝癌的发病率为0.25%～0.65%，存在NASH、T2DM和进展性纤维化的患者肝癌发病率更高。肝癌多发生于老年患者。高达30%～50%的肝癌发生于非肝硬化的NASH患者。

三、NAFLD相关肝脏转归

NAFLD患者死亡率显著高于普通人群，NASH死亡率高于NAFL。相对于普通人群，NAFLD标准化死亡比介于1.34～2.60之间。NASH患者全因死亡率为25.56/1 000人年，是NAFL患者（15.44/千人年）的1.7倍；NASH相关肝病死亡率为11.77/1 000人年，是NAFL（0.77/千人年）的15倍。NAFLD和NASH患者年肝病死亡率分别为0.77‰和11.77‰，年全因死亡率分别为15.44‰和25.56‰。

一项系统综述研究显示，对1 495例NAFLD患者共计随访了17 452随访年，全因死亡率和肝病相关死亡风险都随着肝纤维化的出现及进展而显著增加：以无肝纤维化者为对照，1期、2期、3期、4期肝纤维化的全因死亡率比（mortality rate ratios，MRR）分别是1.58、2.52、3.48和6.40；而肝病相关MRR的趋势更明显，分别为1.41、9.57、16.69和42.30。另一项系统综述纳入了4 428例NAFLD患者，其中2 875例有NASH。以无肝纤维化者为对照，纤维化患者MRR为3.42，肝病相关MRR为11.13，肝移植相对危险度为5.42，肝病相关事件（腹腔积液、胃食管静脉曲张/出血、肝性脑病和HCC）相对危险度为12.78。

2004—2016年，美国男性和女性NASH患者肝移植等待登记人数分别增加了114%和80%，NASH目前是肝移植的第二位病因，女性肝移植的第一位病因；预计在22世纪将成为肝移植的首要适应证。在英国，NAFLD已经是肝移植的第一位病因。一项美国、欧洲、泰国的多中心研究包括619名NAFLD患者，中位随访期为12.6年（0.3～35.1年），其中193例（31.2%）死亡或进行肝移植。

四、NAFLD患者肝外并发症及转归

NAFLD单独或联合其他代谢危险因素，可形成肝外疾病的重要危险因素或驱动因素。NAFLD患者随访5～10年，T2DM风险增加1.86倍，代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）发病风险增加3.22倍，心血管事件发病风险增加1.64倍。与无NAFLD人群相比，NAFLD患者全因死亡率显著增高，前三位的死亡原因是心血管疾病（38.3%）、肝外恶性肿瘤（18.7%）、肝硬化并发症和肝癌（8.8%）。

2020年相关研究得出不同结论。GUT一篇纳入经病理学检查确诊为NAFLD的10 568名患者，在进行了为期14.2年的中位随访时间后，4 338名NAFLD患者死亡。与对照组相比，NAFLD患者的全因死亡率升高93%。单纯脂肪变性、非纤维化NASH、肝纤维化以及肝硬化患者死亡风险均明显增加，分别增加71%、114%、144%和279%。患者死亡风险上升如此之大，主要与肝外癌症、肝硬化、心血管疾病和肝癌有关。

（林连捷）