问题4
浆细胞瘤、淋巴瘤伴浆细胞分化及淋巴浆细胞淋巴瘤如何进行鉴别诊断

问题详解

一、浆细胞瘤

浆细胞瘤又称浆细胞骨髓瘤（plasma cell myeloma，PCM），是指骨髓多灶性浆细胞肿瘤性增生，常伴有血清和（或）尿中单克隆球蛋白或轻链水平升高，并伴有肿瘤相关的器官功能受损。几乎所有的PCM起源于骨髓，可能累及髓外器官。国际骨髓瘤工作组已确立PCM的临床诊断标准。PCM有多种临床变异型，包括无症状型、未分泌型，浆细胞白血病，孤立性（髓内及髓外），它们在病理形态学上差异不大。以下以经典的PCM为例介绍其病理特点及鉴别诊断要点。

1. PCM的病理特点如下：

（1）大体：受累骨髓腔内见鱼肉状或胶冻样质软肿物，可伴有出血及明显的骨质破坏。

（2）镜下表现：在骨髓活检组织中，疾病早期常见正常造血成分与结节状或灶状肿瘤性成分混杂分布；晚期可见扩张的骨髓腔被弥漫片状增生的肿瘤成分填充，正常造血成分少见。肿瘤性的浆细胞取代正常骨髓造血成分强烈支持PCM诊断，即使肿瘤成分＜30％。肿瘤细胞体积中等偏小，可见各阶段分化的浆细胞，多数肿瘤细胞呈圆形或椭圆形，核圆形，居中（早期）或偏位（中晚期），染色质粗，呈块状放射状（车轮状）分布，核仁不明显，胞质丰富，嗜碱性，常有核周空晕。早期幼稚的浆细胞，核质比明显增高，核染色质疏松淡染，可见核仁，胞质少。肿瘤细胞胞质内质网中因含有丰富的免疫球蛋白而出现一系列形态学表现，如蓝染胞质葡萄状聚集（莫特细胞或桑葚细胞）、罗素小体、火焰样细胞（IgA聚集）或棒状结晶体，这些表现同样可出现在反应性浆细胞中，不具有鉴别意义。

（3）免疫组化检测可见，浆细胞弥漫表达CD38，CD138，亦可异常表达CD56（75％～80％）、CD200（60％～75％）、CD117（30％）等。CD45弱表达或不表达，小细胞变异型及母细胞变异型可以强表达CD20，部分病例可因发生t（11；14）（q13；q32）（IGH/CCND1）易位而强表达CyclinD1，因此需与小B细胞淋巴瘤及MCL仔细鉴别。

2. PCM可有少见的组织学变异型：

（1）小细胞变异型：肿瘤细胞小，似淋巴浆细胞，核圆形居中，周边环状嗜碱性胞质，偶见核周空晕。

（2）浆母细胞变异型：约10％，肿瘤细胞明显多形性，可见多核、分叶核等。出现多形性核是浆母细胞变异型可靠的诊断标志，可区别反应性的浆细胞增生。须注意该亚型与浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL）的鉴别，两者在形态和免疫表型方面均有很大重叠，鉴别须结合临床，PBL常发生于免疫缺陷患者（原发性或继发性），多累及头颈部、口腔等部位，淋巴结原发少见。此外，原位杂交EB病毒编码小RNA（EBV-encoded small RNAs，EBER）阳性更支持PBL的诊断，血中单克隆性蛋白/尿本周蛋白阳性则更支持浆母细胞型PCM，存在骨髓受累的溶骨性病变也支持浆母细胞型PCM。

二、淋巴瘤伴浆细胞分化

很多B细胞淋巴瘤可伴有浆细胞分化，其中主要为惰性B细胞淋巴瘤，在诊断时易与髓外PCM相混淆。常见的病理亚型有以下几种[1]。

1. 黏膜相关淋巴组织（mucosa associated lymphoid tissue，MALT）边缘区B细胞淋巴瘤：是最常见的伴浆细胞分化的淋巴瘤，发生在胃或甲状腺的病变甚至可能以浆细胞为主要成分，易导致误诊。MALT淋巴瘤始发于胃肠道、甲状腺、泪腺、腮腺、肺等部位。肿瘤细胞为三种细胞成分混合：中心细胞样细胞（中等偏小，核不规则，核仁不明显，胞质少到中等、淡染）、单核样细胞（中等大小，核圆形，胞质丰富、淡染）及散在分布其中的母细胞样细胞。肿瘤在滤泡周围或滤泡间生长，多数有生发中心残留，可伴有滤泡植入，多数病例可见淋巴上皮瘤样（lymphoepithelioma-like，LEL）病变。肿瘤细胞为B细胞表型，但CD5、CD23、CD10为阴性。由于MALT淋巴瘤肿瘤细胞形态上与FL及SLL有部分重叠，在分布上与套区有重叠，故MALT淋巴瘤常为排除性诊断，伴明显浆细胞分化时需仔细寻找MALT分化的线索，包括残留的生发中心、滤泡植入现象及淋巴上皮瘤样病变等。此外，特异的基因变异的检测也有助于区分MALT淋巴瘤及PCM，包括t（11；18）（q21；q21）BIRC3-MALT1，t（1；14）（p22；q32）BCL10-IGH，t（14；18）（q32；q21）IGH-MALT1及t（3；14）（p14.1；q32）FOXP1-IGH[2]。

2. FL：伴浆细胞分化的少见。可有两种形态：第一种为经典的滤泡性生长方式，肿瘤细胞（包括浆细胞形态）表达CD10、BCL2、BCL6，伴有BCL2基因重排；另一种肿瘤细胞分布在滤泡间及滤泡周围，呈现边缘区分化特点，伴有明显的滤泡植入现象，肿瘤细胞通常表达CD10、BCL2、BCL6，但缺乏BCL2重排，这一类型在细胞分化和表型上与MZL有一定的重叠[3]。

3. MCL：经典的MCL有独特的形态学表现及分子遗传学异常，与浆细胞淋巴瘤鉴别并不困难。MCL伴浆细胞分化者较少见，常为SOX11阴性免疫表型，但通常表达CCND1，MCL伴浆细胞分化常呈现惰性临床过程[4]。

4. CLL/SLL：浆细胞分化较少见，常出现在增殖中心。因此，浆细胞分化的细胞标志物如PRDM1、MUM-1等常较集中的分布，CD38可在浆细胞分化的增殖中心呈弱表达，但一般CD138表达阴性。而PCM浆细胞标志物呈弥漫一致强表达[5]。

三、LPL

LPL是由小B淋巴细胞、浆样淋巴细胞和浆细胞组成的淋巴瘤，常侵犯骨髓，也可侵犯淋巴结和脾，并且不符合其他可能伴浆细胞分化的小B细胞淋巴瘤诊断标准。90％～95％的LPL伴有单克隆性IgM丙种球蛋白增多，可诊断为WM型LPL，淋巴结常表现为深浅区域交互分布。在浅染的扩张淋巴窦内，充满单形性浆样细胞及浆细胞。更为常见的表现是淋巴结的结构被破坏，滤泡边缘模糊不清，可有生发中心植入，显示大量淋巴细胞浆细胞混合分布或浆细胞聚集性分布，大细胞少见。当大细胞成片出现时，需考虑病变发生大细胞转化或者病变并非LPL。

肿瘤细胞表达B细胞标志物如CD20、CD19、CD79a，多数表达CD25和CD38，一般不表达CD5、CD10、CD23、CD103等，极少数病例表达CD5或CD10（BCL6阴性）。浆细胞表达CD138，同时表达CD19、CD45，这点可与PCM区别。此外，CD138+的浆细胞常呈现MUM1阴性，这与MZL中的浆细胞分化不同。90％的LPL可检测到MYD88 L265P的变异，尽管检测到该变异对诊断LPL有所帮助，但并非必须。LPL与MZL在形态上多有重叠，约10％的NMZL中也可以检测到MYD88 L265P突变，因此对于少数无法区分的病例，建议使用“小B细胞淋巴瘤伴浆细胞分化”，并列出几个可能的鉴别诊断选项。

（尹文娟撰写，杨海燕审校）

参考文献

[1]Harmon CM, Smith LB. B-cell non-Hodgkin lymphomas with plasmacytic differentiation [J]. Surg Pathol Clin, 2016, 9 (1): 11-28.

[2]Rossi D, Bertoni F, Zucca E. Marginal-Zone Lymphomas [J]. N Engl J Med, 2022, 386 (6): 568-581.

[3]Gradowski JF, Jaffe ES, Warnke RA, et al. Follicular lymphomas with plasmacytic differentiation include two subtypes [J]. Mod Pathol, 2010, 23 (1): 71-79.

[4]Ribera-Cortada I, Martinez D, Amador V, et al. Plasma cell and terminal B-cell differentiation in mantle cell lymphoma mainly occur in the SOX11-negative subtype [J]. Mod Pathol, 2015, 28 (11): 1435-1447.

[5]Swerdlow SH, Kuzu I, Dogan A, et al. The many faces of small B cell lymphomas with plasmacytic differentiation and the contribution of MYD88 testing [J]. Virchows Arch, 2016, 468 (3): 259-275.