第三节 药物临床试验监管
药物临床试验具有很强的依法监管性和技术指导性，临床试验的结果是药物被批准上市许可的重要依据，试验研究对象是人，存在一些未知的风险，因此，各国政府对药物临床试验均进行严格的监管以保障受试者权益和安全，保证临床试验的科学性和质量。世界上许多国家和一些国际组织（或机构）制定了相应的法律法规或指导原则，以规范药物临床试验的设计与实施。伴随着医学研究和药物研发的快速发展，临床试验监管的法律法规体系也日趋成熟、完善。
一、国际药物临床试验监管
1906年美国国会通过的《联邦食品与药品法》成为美国FDA 对药品进行法律监管的起点，目前药物临床试验监管的相关法律法规日渐成熟。“磺胺酏剂事件”和“反应停事件”等药害事件的发生，引起社会和政府对药物安全性的高度关注，并制定法律法规来规范药物研究与开发行为。美国国会于1938年通过的《食品、药品和化妆品法案》和1962年通过的《科夫沃-哈里斯修正案》分别加强对新药上市和药物临床试验的监管，《食品、药品和化妆品法案》规定新药上市必须进行安全性临床试验，且由美国FDA 批准药物是否上市，该法案奠定了美国食品药品安全监管体系的基础。《科夫沃-哈里斯修正案》规定在进行药物临床试验之前必须通知FDA。自1969年起，为使新药得到批准，FDA 要求必须提供随机对照临床研究结果。
《纽伦堡法典》是1946年审判纳粹战争罪犯的纽伦堡军事法庭决议的一部分，它牵涉到人体试验的十点声明，成为人体试验的指导方针。这些原则已经不能够完全满足今日生物医学研究领域的需求，它逐渐为翔实的规则和声明所取代，如1964年国际医学联合大会通过的《赫尔辛基宣言》，其详细规定涉及人体试验所必须遵循的准则，该法案相继在1975、1983、1989、1996、2000、2002、2004 和2008年进行修订，最近一次的修订是在2013年10月，该原则强调将患者/受试者的健康利益放在首位。1979年，由美国国会成立的“保护生物医药与行为学研究受试者委员会”颁布的《贝尔蒙特报告》确定人体研究应遵循的3 项伦理原则：尊重、有利和公正。1981年，美国FDA 在《食品、药品、化妆品管理法》中明确规定有关保护受试者权益、研究者与申办者的职责、研究方案需经IEC 审批等。1982年，世界医学组织和国际委员会联合发表《人体生物医学研究国际道德指南》，为促进人体试验研究中伦理原则的正确运作奠定了基础。在此基础上1993年发表《涉及人的生物医学研究的各项国际伦理指南》，该指南的陆续修订着重关注弱势受试者以及在发展中国家开展临床试验应遵循的伦理准则。
与此同时，美国FDA 在1977年颁布《联邦管理法典》，它开创性地提出“药物临床试验质量管理规范”的概念。1988年美国制定和颁布《药物临床试验质量管理规范》，主要目的是保证药物临床试验过程规范，数据和所报告结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全，规范了研究的伦理准则和科学性。
20 世纪90年代以来，发达国家和地区相继颁布各自的GCP。1963年英国设立药物安全委员会，政府规定在新药进入临床研究及投入市场之前均需要得到官方批准。1987—1993年，法国、日本、加拿大、澳大利亚、新西兰等相继颁布关于生物医学研究的指导原则。1989年北欧药品管理组织颁发第一个国际区域性GCP，即《北欧GCP 指导原则》。1991年7月颁布《欧共体国家药品临床试验规范》，于1992年1月生效。该原则由欧洲共同体成员国共同制定、实施，大多数欧洲国家均遵守该原则。由于一类新药在一国上市后，各国制定的GCP 不同，为避免人力、物力的浪费，欧洲共同体、美国和日本在1990年发起成立国际人用药品注册技术协调会（ICH）。ICH 是对三方成员国家的人用药物注册技术要求的现存差异进行协调的国际组织，一直致力于起草和发展能符合会员国之间法规基本要求的统一准则和药物开发及注册标准。1997年，ICH GCP 被加入美国的联邦注册法，FDA 希望所有在美国之外进行的用于支持药品上市许可申请（NDA）的临床试验均须按照ICH GCP 原则进行。自1997年1月1日起，欧洲药品注册机构（CPMP）要求所有在欧洲以药品注册为目的进行的临床试验都必须按照ICH GCP 指导原则进行。该原则替代欧洲的GCP 指导原则。
欧盟（EU）成员国之间的药物临床试验监管协调是一个重要议题，2001年欧盟颁发法令2001/20/EC，对GCP 在各成员国的实施作出进一步的规定。临床试验指令（Dir.2001/20/EC）是欧盟临床试验一致性要求的里程碑。Dir.2001/20/EC 监管期间，临床试验的费用和时间显著增加。欧盟委员会决定从根本上改革Dir.2001/20/EC，并以法规形式取代指令。2014年4月16日欧盟在斯特拉斯堡签署通过Reg.（EU）No 536/2014，并于2014年5月27日在官方公报发表并生效。Reg.（EU）No 536/2014 是欧盟临床研究政策环境的另一个里程碑。
日本厚生省于1967年采取新药审批、药品再评议及宣布制药企业有义务向国家报告药品不良反应等措施。日本的GCP（Jpn-GCP）是由厚生省于1990年作为行政指导制定的，1997年根据ICH GCP 进行修订并作为法规发布，之后进行了多次修订。1997年4月，日本正式施行ICH GCP。1998年7月，日本厚生省宣布以ICH E5 指南为基础，发布关于《在接受国外临床数据时应考虑的民族性要素》，接受来自国外的临床试验数据。日本厚生省药品和医疗器械机构（PMDA）于2007年9月28日正式发布《国际多中心临床试验的基本原则》，对于国际多中心临床试验计划以及在实施过程中的基本思路等进行总结。
二、我国的药物临床试验监管
图1-3 中国药物临床试验监管过程中具有里程碑意义的法律法规时间轴
我国的《药物临床试验质量管理规范》起步较晚，临床试验监管过程中具有里程碑意义的法律法规时间轴见图1-3。最早关于药物临床试验管理的规定是1963年由卫生部、化工部和商业部联合下达的《关于药政管理的若干规定（草案）》。其中，对新药（该规定中称其为新产品）的定义、新药的报批程序、新药临床试验和新药生产的审批、设立药品审定委员会以及哪些种类的药品属于卫生部审批等均给予明确的规定。1965年，由卫生部和化工部联合下达《药品新产品管理暂行规定》。这是我国第一个针对新药的管理办法，但由于历史原因未能得到贯彻实施。药品监管步入快速的规范化发展新阶段是在1978年后。1978年，由国务院批准颁布的《药政管理条例》就新药的临床验证和审批作出专门的规定。1979年，卫生部根据该条例中有关新药的规定，组织制定《新药管理办法》。由于该条例规定大部分新药审批由各省、自治区、直辖市负责，所以缺乏统一标准。
真正意义上的药物临床试验法制化管理是从1984年颁布、1985年开始执行的《中华人民共和国药品管理法》开始的，其明确规定创新药物或引入新药必须经过临床试验或临床验证，这是我国药物临床试验管理的开端，后续制定了一系列办法、规范和原则。1985年，卫生部根据该法制定颁布《新药审批办法》，其后多次颁布相关的补充规定。1998年，国务院进行机构改革，药品管理由当时新成立的国家药品监督管理局（SDA）负责。1999年，SDA 颁布《新药审批办法》《进口药品管理办法》《新生物制品审批办法》等药品注册的相关法规。1998年，卫生部颁布专门针对药物临床试验的《药品临床试验管理规范（试行）》，1999年，国家药品监督管理局正式发布《药品临床试验管理规范》，这是我国药物临床试验监管领域的里程碑。2002年，SDA 将这些药品注册的相关法规合并制定《药品注册管理办法（试行）》。该法规经多次修订，现在实施的是2020年修订的《药品注册管理办法》。
《中华人民共和国药品管理法》自2001、2003 和2015年相继修订，现行的《中华人民共和国药品管理法》是2019年修订版。与2015年版相比，2019年版更强调风险管理，建立健全药品追溯制度，建立药物警戒，更加支持创新药物开发，实施药品上市许可人制度。新修订的《药品注册管理办法》于2020年7月1日起正式施行，该版引入新的理念和制度设计，如药品上市许可持有人制度以及药物临床试验默示许可、优先审评审批、原辅包和制剂关联审评审批、沟通交流、专家咨询等新制度；进一步优化评审程序，如药品注册检验可以在受理前启动、药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查同步实施等新理念；落实全生命周期管理要求，强化责任追究。
2003年8月6日，国家食品药品监督管理局（SFDA）对GCP 进行了第一次修订，于2003年9月1日正式施行。该次修订借鉴国际相关指导原则的基本原则和相关要求，但也同时考虑我国当时所处的国情和发展状态。为了GCP 原则和规定尽快地、更好地落地实现，2004年SFDA 和卫生部共同制定《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》，对拟申请资格认定的医疗机构或国家药品临床研究基地拟增补新的药物临床试验专业进行资格认定，要求自2005年3月1日起未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地，将不再具有承担药物临床试验的资格。为进一步加强药物临床研究监督管理，2009年5月国家食品药品监督管理局颁布《药物临床试验机构资格认定复核检查工作方案》，启动临床试验机构资格审查工作，同年制定《药物临床试验机构资格认定复核检查标准》。为进一步促进药物临床试验伦理规范，2010年国家食品药品监督管理局发布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》。
2015年的《国家食品药品监督管理总局关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》是我国政府对药物临床试验监管的新起点，开启药品监管改革的新征程，党和政府相继出台多个纲领性文件，为药品监管改革指引了方向。2015年8月18日国务院发布《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》。此后，《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验机构管理规定》《药物临床试验质量管理办法》等法规的制定或修订均遵循该方向指引。
与2003年版GCP 相比，2020年版GCP 的篇幅从9 000 余字增加至24 000 余字，从总则到各个章节，基本上按照ICH 技术指导原则进行调整与修改，同时考虑我国的有关国情。2020年版GCP 的官方解读为从细化明确参与方责任、强化受试者保护、建立质量管理体系、优化安全性信息报告、规范新技术的应用、参考国际临床监管经验、体现卫生健康主管部门医疗管理的要求等方面作出详细的内容修订；新术语概念的引入，如源数据、源文件、计算机化系统、独立的数据监察委员会、质量控制、质量保证等；细化明确申办者、伦理委员会和研究者的责任，对研究者的医疗能力和试验机构的资质作出细化要求；申办者必须将受试者权益和安全及临床试验结果真实可靠作为基本考虑，建立完善的质量管理体系，对CRO 提供的临床试验数据的真实性和可靠性负责。
我国的药物临床试验虽然在近20 多年来，特别是近5年来取得了长足的进步，但仍面临着不少问题。如第三方提供临床研究协调员（clinical research coordinator，CRC）发展迅速，但CRC 的水平、能力和职业操守良莠不济，隐形的利益冲突存在；广大的潜在患者/受试者分布与药物临床试验机构分布不尽对称，给受试者招募带来困难；研究中心的综合力量提升空间很大，人才队伍建设短板明显，未形成具有国际影响力的研究中心；CRO 数量庞大，但领先规模、领先水平、具有国际影响的屈指可数。针对这些问题，除政府加强引导、支持和监管外，专业学会和行业协会应发挥更加重要、更加广泛、更加有力的作用。