第一章 2型糖尿病的中西医结合防治进展
第一节 胰岛素抵抗的中西医防治进展与评述
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指胰岛素的靶器官或靶组织，主要是肝脏、骨骼肌及脂肪组织对胰岛素的敏感性及反应性的降低，导致正常剂量的胰岛素所产生的生物效应低于正常，胰岛素在体内调控葡萄糖代谢的能力下降，是2型糖尿病发生的重要生理病理学特征。目前认为，IR不仅是2型糖尿病的发病基础，也是高血压、冠心病、血脂异常、肥胖、非酒精性脂肪肝等心脑血管疾病危险因素的共同病理基础，更是贯穿多种代谢相关疾病的主线。IR通常出现在2型糖尿病之前，是2型糖尿病临床过程的早期缺陷，并贯穿于2型糖尿病始终。
胰岛素生理作用减低可导致一系列的代谢异常，包括胰岛素介导的外周组织葡萄糖摄取能力减低，对脂肪分解的抑制能力减低，血浆中游离脂肪酸（FFA）水平升高，对肝脏糖异生及糖原分解的抑制能力减低等，使葡萄糖去路受阻，来源增加，最终导致血糖升高。
现代医学对IR的病理机制认识正逐步深入，临床防治却未有重大进展，中医药在防治IR方面具有独特的优势，兹就近年来中西医防治IR的研究进展作一介绍与评述。
一、中医对胰岛素抵抗的研究进展
（一）单味药及有效成分对胰岛素抵抗的影响
张晓英等发现红景天苷可以改善IR，机制可能与升高IR信号转导关键分子IRS-2mRNA表达而改善IR细胞的糖代谢、抑制跨膜蛋白GLUT-2mRNA表达而减低肝细胞内源性葡萄糖产生及糖异生的发生相关。陈雪辉等指出黄芪多糖可以提高大鼠胰岛素敏感性，改善其IR，其机制可能与其调节血脂水平和脂肪细胞因子水平有关。李佳川等认为黄连能够明显改善IR，其作用与马来酸罗格列酮相似，同时黄连抑制前脂肪细胞分化的作用也提示其在提高葡萄糖利用率的同时不会引起脂肪聚集而造成体重增加。
（二）中药复方对胰岛素抵抗的影响
葛鹏玲等观察花旗泽仁（西洋参、薏苡仁、泽泻等）对IR大鼠胰岛素敏感性的影响，发现花旗泽仁显著降低了血清FBG、FINS水平，升高了胰岛素敏感系数，说明花旗泽仁可以提高胰岛素敏感性而改善2型糖尿病IR。朱章志等通过观察温脏扶正祛邪方（红参、制附子、干姜、桂枝、杏仁、吴茱萸、黄芪、茯苓、白术、大枣、生姜）联合西药降糖药对2型糖尿病IR证属虚寒者的作用，结果显示治疗组无论是在降糖方面还是在改善IR方面，都有确切疗效。
（三）中成药对胰岛素抵抗的影响
冯志新等通过临床研究发现乾坤丹3号（熟地黄、附子、肉桂、山茱萸、茯苓、丹皮、黄芪、太子参、薏苡仁、山药、菟丝子、枸杞子等）可以明显改善2型糖尿病IR患者的FPG、HbA1c、FINS及ISI等各项指标参数。王新梅等认为杞菊地黄丸对IR患者的血脂、血糖、血压、空腹胰岛素、胰岛素敏感指数等指标方面均有不同程度的改善。
（四）针刺治疗对胰岛素抵抗的影响
孙娜等采用“双固一通”针法（针刺肾俞、足三里、胰俞）能有效降低链脲佐菌素（STZ）造模的糖尿病大鼠血糖，使降低的胰岛素升高并使糖尿病大鼠升高的血清TNF-α水平显著降低。蔡辉等对40例NIDDM患者进行针刺治疗后，发现患者血清瘦素水平较药物组下降明显，证实针刺可通过“脂肪-胰岛内分泌轴”来调节机体异常的胰岛素和瘦素水平，改善IR和瘦素抵抗。
（五）中医药最新研究热点
2型糖尿病属于中医“消渴”范畴，多由禀赋不足、饮食不节、情志失调、劳欲过度等原因导致，传统认为其病变主要在肺、胃、肾三脏，分成上、中、下三消，病机主要在于阴津亏损、燥热内盛，治法多以滋阴降火为主。近年来众多医家结合临床实践，提出2型糖尿病及胰岛素抵抗病机实质在于脾虚，此类患者往往多见肥胖体型，诚如《素问·奇病论》所言：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”故脾虚及脾不散精是2型糖尿病胰岛素抵抗发生的病机关键所在。
《素问·经脉别论》曰：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水津四布，五经并行。”生理状态下，饮食中的营养物质的吸收，全赖脾的转输和散精功能，营养物质中多余的水分也有赖于脾及时转输至肺与肾，通过肺和肾的气化功能化为汗与尿而排出体外；病理状态下，当各种致病因素损及脾胃，影响到脾的运化功能时，脾失健运，不能将水谷精微“灌溉四旁”以布散全身，其转输和散精功能减退，从而使机体滋养不足，此即谓“脾不散精”。脾不散精的病理形成后，一方面水谷不能转化为精微而变生痰湿、浊瘀等病理产物，更重要的是水谷已转化的精微无法布散至肺、胃、肾，使其失去滋养而阴精不足，由此产生多种病症；另一方面，脾不散精，精微物质和水气不能布散运化而湿浊内生，蕴酿成痰，痰阻血瘀，浊毒内生。因此认为，2型糖尿病胰岛素抵抗病机之本在于脾虚，而以痰湿、瘀血、浊毒等病理产物为标。
在治疗上，李宁等选取86例T2DM胰岛素抵抗患者进行随机分组治疗，研究结果表明温阳健脾法联合二甲双胍治疗可降低T2DM胰岛素抵抗患者的血糖浓度，效果优于单纯二甲双胍治疗。马春玲等运用温中运脾补肾法中药作用于105例2型糖尿病患者，按2∶1比例随机分为中药组70例和对照组（二甲双胍组）35例，结果显示在降低血甘油三酯、空腹胰岛素、体重指数，提高胰岛素敏感性和升高高密度脂蛋白胆固醇的疗效方面，中药组优于对照组。关芸等观察健脾清热化浊法对2型糖尿病肥胖患者伴胰岛素抵抗的临床疗效，结果显示健脾清热化浊法（茯苓15g，山药20g，炒薏苡仁20g，炒白术15g，苍术15g，砂仁20g，炒栀子15g，橘红20g，淡竹叶15g，鬼箭羽15g，荷叶20g，桑叶15g）能够降低2型糖尿病患者血糖，减轻胰岛素抵抗，改善脂代谢。
李东垣《脾胃论》云：“百病皆由脾胃衰而生也”。近年来，众多医家结合临床实践，发现2型糖尿病合并胰岛素抵抗患者常表现为形体肥胖、四肢乏力、神倦懒言、面色少华，尿清长多沫，舌淡、体胖大，或见齿痕，苔腻，脉沉虚等脾失健运表现，认为脾气亏虚是糖尿病胰岛素抵抗的病机关键，遂尝试治疗由脾脏入手，有温中运脾补肾法、健脾利湿化痰法、健脾清热化浊法、健脾益气活血法等，临床收效甚佳，故今后可将其作为辨治IR的研究方向之一。
二、西医对胰岛素抵抗的影响
（一）生活方式干预
加强运动、控制饮食、减轻体重是改善胰岛素抵抗的重要途径。Nanri A等通过临床观察认为，以饮食和运动为主的生活方式干预可能通过控制体重，改善葡萄糖代谢，进而改善IR。生活方式干预针对那种具有更高平均基线身体质量指数（BMI）的患者来说更能体现作用。Gu Yunjuan等对53名肥胖人员进行为期8周严格饮食干预研究，每天能量摄入不超过800kcal（碳水化合物<20g/d），并配合正常锻炼和适当饮水，结果显示：患者身体质量明显减轻、IR得到改善、胰岛素敏感性增加，其机制很可能与增强了肝脏和全身组织的脂类分解和氧化有关。Kishimoto等在非肥胖的日本2型糖尿病患者中进行短期、低强度体育锻炼并配合医院饮食，发现胰岛素抵抗得到了改善，且血浆三酰甘油（TG）和血糖水平也都得到了下降。
（二）药物干预
1.降糖药物
胰岛素抵抗在2型糖尿病发生发展中起关键作用，近年来研究人员进行多项试验研究证明，噻唑烷二酮类药物及二甲双胍可干预胰岛素抵抗。噻唑烷二酮类药物主要通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR γ）改善胰岛素抵抗。Harrison等将吡格列酮引入丙型肝炎的治疗，发现该药不仅改善肝脏胰岛素抵抗，同时增加抗病毒药物的效益，改善肝功能。二甲双胍可增强组织细胞对糖的利用、增加对葡萄糖的摄取、降低肝糖输出，同时可一定程度改善组织对胰岛素的敏感性。Razavizade等针对非酒精性脂肪肝患者进行的随机双盲临床试验显示，二甲双胍组与吡格列酮组在4个月治疗过后，降低胰岛素抵抗的作用无明显差异。
2.RASS系统阻滞剂
血管紧张素Ⅱ参与胰岛素抵抗发病机制的细胞途径并刺激促炎症因子的释放，近来比较ARBs类与CCBs类药物对非糖尿病患者血压、HOMA-IR影响的荟萃分析显示，两者降压效果没有显著差别，但与CCBs类相比，ARBs类却能明显降低HOMA-IR。
3.抗氧化剂
胰岛素抵抗和机体内氧化应激标志物及抗氧化物质密切相关，运用维生素C、维生素E、锌、硫辛酸等抗氧化剂的疗法近年多有报道。Korish等对慢性肾衰竭的高龄大鼠补充儿茶酚、维生素C及E，使胰岛素抵抗及动脉粥样硬化得到改善。
三、中西医联合施治对胰岛素抵抗的影响
张凤霞等予化浊行血汤（主要成分何首乌、荷叶、决明子、山楂、虎杖、制水蛭、酒大黄、路路通）联合二甲双胍治疗80例初诊2型糖尿病患者，结果证实化浊行血汤治疗2型糖尿病胰岛素抵抗的疗效确切，其联合二甲双胍较之单纯二甲双胍治疗效果更佳，其机制可能为降低了血清炎症因子的水平。杨文军等临床研究表明黄连解毒汤（黄连、黄柏、黄芩、栀子）联合二甲双胍有良好的控制血糖、调节血脂的功效，可以降低胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感指数，疗效优于单纯二甲双胍治疗。王体敬等予化痰利湿方（主要药物：苍术、白术、黄连、黄芩、葛根、山药、云苓、陈皮）改善2型糖尿病患者非糖尿病一级亲属痰湿体质者胰岛素抵抗，结果证实，在饮食、运动的基础上加用中药化痰利湿治疗，能进一步改善2型糖尿病患者非糖尿病一级亲属痰湿体质者的胰岛素抵抗和脂代谢紊乱。
四、问题与展望
胰岛素抵抗发生原因较为复杂，涉及代谢障碍、线粒体功能障碍、氧化应激、离子机制损害等多方面，目前尚处于研究阶段。随着认识的深入，胰岛素抵抗的概念不再局限于单个系统，而是贯穿多种代谢相关疾病的主线，是这些疾病的共同病理生理基础。现代医学认为生活方式干预及药物治疗是防治IR的主要手段，对于多系统疾病的共同病理生理基础而言，仅仅降糖显然不能最好地保护机体各组织器官及延缓并发症的发生。中医药多途径、多靶点的特点在治疗IR方面具有极大的优势和潜力，近年来结合现代医学的相关研究进展，中医药改善IR的研究已从观察血糖、血清胰岛素、血脂等指标，深入到细胞、分子水平。众多研究显示，中医药联合现代医学防治IR可以达到最佳效果，最大程度地预防及延缓糖尿病并发症的发生。
尽管近年来中西医防治IR取得较大进展，但依然存在以下问题：①国内的中药复方研究大多不能明确复方中起关键性作用的药物及其有效成分的作用部位和作用靶点，是否存在剂量和时间依赖效应等因素的研究较少；②目前的研究多倾向于针对发病机制中单一环节的阐述，未就诸多因素的共同通路进行逐步深入探讨，更未形成多环节、系统性和网络化的整体研究；③已有的研究证实，同是具有胰岛素抵抗的不同研究对象，其所表现的证有所不同，而不同的证用不同的治疗方法和不同的方药对胰岛素抵抗均有不同程度的改善作用，但如何进行证候、治法、方药的规范，从而在大样本研究的基础上得出具有指导作用的研究成果，是中医药对胰岛素抵抗进一步进行深入研究的重大课题。
今后宜在现有研究成果的基础上，规范化IR的中医辨证分型标准，建立客观化疗效指标，探索改善IR的单味中药或其有效成分，明确复方中的有效药物及成分，进行系统全面或是逐层深入的多靶点作用机制研究。在对各种干预方式的进一步系统研究的基础上，寻求中西医结合的发展道路，充分发挥各干预方式多途径、多环节、多靶点、多方面的综合优势，以期最大程度地改善IR。
（朱章志 廖华君）