原发性HLH目前主要分为3种，家族性HLH、白化和免疫缺陷合并HLH以及EBV驱动的HLH。

关于原发性免疫缺陷病（PID）相关HLH：许多免疫缺陷病可以发生HLH，且均有明确PID相关基因突变。这些基因突变后往往导致NK细胞、CTL细胞或B细胞功能受损，尤其是在囊泡颗粒分泌过程中，最终亦导致细胞毒功能受损从而发生一系列细胞因子风暴和组织器官损伤。同时，LYST、AP3和RAB27A基因缺陷影响了细胞黑色素的形成过程，使一部分患者出现白化表现。一些学者建议把PID合并HLH列入原发性HLH，甚至有学者将HLH列入广义的免疫缺陷，但也有学者认为除LYST、AP3和RAB27A基因缺陷外，其他PID合并HLH几率比较小，且多有诱因，故不应列入原发性HLH。

1999年，Ohadi等人研究了4名具有发热、肝脾肿大、血细胞减低表现，且有血缘关系的巴基斯坦人的基因后发现他们的9号染色体9q21.3-22上一个7.8-cM区域存在基因突变，此后将由该区域的基因异常引起的FHL命名为I型（FHL-1），但相关基因及蛋白功能尚不清楚，该基因突变较为罕见。

1999年，Dufoureq等人第一次发现了穿孔素蛋白基因（PRF1）突变能够引起HLH，被研究对象为巴黎的一名FHL患者及其家族成员，由穿孔素蛋白基因突变所导致的FHL被命名为II型（FHL-2），其编码的蛋白为穿孔素蛋白。FHL-2的发病年龄通常较小，中位发病年龄约3个月，但少数患者也可在成年期发病。PRF1基因位于10q21-22，包括有3个外显子，基因编码区位于第2个和第3个外显子上，所编码的穿孔素蛋白含有555个氨基酸，该蛋白一般储存在NK细胞和CTL细胞的囊泡中，正常情况下，穿孔素诱导细胞毒颗粒进入靶细胞细胞质，致使靶细胞发生细胞凋亡。当该基因突变后，引起完全或部分穿孔素蛋白表达下调或功能异常，导致NK细胞和CTL细胞的细胞毒功能完全或不完全受损，最终使宿主细胞不能消除一般病原体引起的感染，同时活化的细胞因子大量产生，引起一系列FHL的临床表现。已经发现，穿孔素蛋白基因有70多种突变类型，均位于编码区。PRF1基因突变发生频率可能与种族相关，在土耳其FHL患者中占13%，德国占43%，日本占19%。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变总例数的29.2%（7/24例）。Trizzino等人在关于PRF1基因突变中的研究显示，一些特殊的突变类型存在地域和种族的差异。土耳其人群中c.1122G>A（p.W374X）为最常见突变位点，约占FHL-2突变的74%。在日本患者中约1/3的FHL-2突变为c.1090-1091delCT（p.L364fsX）。我国FHL-2患儿中发现p.C102F、p.S108N和p.T450M等基因突变，个别患儿存在复合杂合突变。

2003年，Feldmann等人发现UNC13D基因突变导致FHL-3的发生，该基因位于17q25，包含32个外显子，编码的Munc 13-4蛋白含有1090个氨基酸。Munc 13-4蛋白主要参与细胞毒性囊泡与细胞膜的融合过程，能够诱导细胞毒颗粒释放。缺乏该蛋白后导致细胞毒颗粒胞吐功能的障碍。已有50余个该基因位点突变被报道，包括错义突变、缺失突变、无义突变、剪接错误等。该基因突变的频率可能亦与种族相关，韩国的报道显示UNC13D基因突变占FHL患者的89%。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的41.7%（10/24例）。

FHL-4的发生与STX11基因突变相关，该基因位于6q24，包含2个外显子，其编码区位于第2个外显子上，编码的突出融合蛋白（Syntaxin 11）含有287个氨基酸，是SNARE（soluble N-ethylmaleimide sensitive factor attachment protein receptors）家族成员之一。Munc 18-2与Syntaxin 11能够形成异源二聚体，当抗原与细胞膜接触时，Munc 13-4发挥融合作用并诱导Munc 18-2与Syntaxin 11形成的二聚体活化，随后促进囊泡与靶细胞膜融合。FHL-4患者的临床表现较FHL-2和FHL-3轻，进展较慢，原因是由于IL-2释放后可以使NK细胞脱颗粒和细胞毒异常得到部分性的恢复。该基因突变常见于土耳其/库尔德人群，在北美FHL患儿中FHL-4只占1%。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的4.2%（1/24例）。

由STXBP2基因突变引起的HLH被定为FHL-5，该基因位于19p13.2-p13.3，包含19个外显子，编码突触融合蛋白-结合蛋白-2（syntaxin binding protein 2，STXBP2/Munc 18-2），含有539个氨基酸。Munc 18-2主要表达于NK细胞、T细胞和单核细胞，与Syntaxin 11相互作用形成复合体，在NK细胞、CTL细胞的细胞毒功能中的囊泡转运与细胞膜融合过程中发挥着重要作用。在FHL-5患者中，Munc 18-2不能与Syntaxin 11形成稳定的二聚体，复合体稳定性下降导致NK细胞和CTL细胞的细胞杀伤功能减低或消失。已发现10余种突变类型，包括错义突变、缺失突变、移码突变和剪接突变等。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的25.0%（6/24例）。

GS2是由于RAB27A基因的突变所导致，该基因定位于15q21，编码的Rab27a蛋白具有221个氨基酸，能够在囊泡锚定和运输的过程中发挥作用，使囊泡成功结合于靶细胞细胞膜，继而诱导NK细胞和CTL细胞发挥杀伤靶细胞的细胞毒功能。该基因突变使囊泡不能正常结合到靶细胞，导致靶细胞不能被有效杀伤。由于黑色素细胞的黑色素囊泡出胞需要Rab27a的参与，故GS患者会出现部分白化。有报道显示，GS2临床表现的严重程度（分析因素包括体温、血清肝酶水平、IFN-γ水平以及生存率）在FHL-1和FHL-4之间。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的4.2%（1/24例）。

CHS为LYST基因突变所引起，该基因定位于1q42.1-42.2，编码的调节蛋白LYST含有3801个氨基酸。LYST蛋白参与囊泡形成和运输过程，该基因突变致使NK细胞和CTL细胞的细胞毒颗粒不能正常释放，从而导致细胞毒功能缺陷。LYST蛋白同样参与黑色素细胞囊胞的转运。患儿在CHS病程的加速期常表现为HLH。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的25.0%（6/24例）。

HPS2由AP3B1基因突变引起，该基因编码的AP3复合体亚基β1参与囊泡运输过程，故该基因突变导致囊泡不能正常运输到细胞膜，从而影响NK细胞和CTL细胞对靶细胞的杀伤功能，并引起部分白化。在中国一项研究中，原发性HLH患儿中该基因突变占所测得具有基因突变的总例数的4.2%（1/24例）。

首先，EBV属于疱疹病毒属，EBV感染后能够发生多种疾病，仅有少数为HLH。同时，研究发现，在亚洲人中，EBV-HLH的发生率较高，表明该病有一定的遗传易感性。正常情况下，在初始感染时，EBV在B淋巴细胞复制，同时，识别EBV的CTL能够产生记忆细胞，从而使机体对该病毒产生免疫。而在少数情况下，EBV感染T淋巴细胞和NK细胞，并在其中进行复制，释放后再感染形成一个循环，导致持久EBV感染，引起HLH的发生。EBV感染不仅引起T淋巴细胞功能障碍，还可导致T淋巴细胞信号传导及细胞间相互作用功能异常，引起机体免疫功能缺陷，从而发生HLH。例如，Cd27和Magt1存在于细胞膜上，Itk存在于细胞内，以上分子均参与淋巴细胞的一系列信号转导过程，上述任何基因突变均导致淋巴细胞信号转导异常从而发生持续活化和过度增殖。报道显示，感染EBV的T淋巴细胞表达Lmp1蛋白，该蛋白通过TNF及NF-κB途径引起细胞因子风暴。然而，具体机制尚不完全清楚。目前临床大多数EBV-HLH基因筛查阴性，更多疾病发生机制及相关基因尚有待进一步被挖掘。

X连锁的淋巴增殖综合征（X-linked proliferative syndrome，XLP）分为2种类型，即XLP1和XLP2，其中XLP1约占80%，XLP2占20%，前者由SH2D1A基因突变引起，后者由BIRC4基因突变导致。两个基因均位于Xq25，即为X连锁遗传性疾病。SH2D1A基因编码SAP蛋白，参与NK细胞和CTL细胞的细胞毒信号转导过程。BIRC4基因是凋亡抑制蛋白家族的成员之一，编码XIAP蛋白，与NK细胞和CTL细胞的细胞生存相关，且能够参与NF-κB相关的信号通路。以上蛋白的突变均导致NK细胞和CTL细胞不能有效杀伤抗原刺激的靶细胞，从而影响细胞发挥正常的免疫功能。

综上所述，最常见的突变发生在PRF1和UNC13D基因上，导致FHL-2和FHL-3型。若突变引起相应的蛋白完全失去功能，则发病年龄比较早，而错义突变和剪接位点序列变异可至成年期才发病。细胞毒颗粒外分泌途径相关基因杂合突变也可能导致蛋白功能的部分缺失而发展成HLH，但由于他们单纯应用免疫抑制剂的效果较好，是否被列入原发性HLH还需要进一步的研究，如突变基因编码蛋白的功能学研究。原发性HLH的部分发病机制见图3-1（见彩插）。

根据基因突变位点不同所引起相对应的蛋白质功能缺陷分为以下多种类型，各型之间可能存在各自不同的临床特点（表3-1）。